Амарил М

Амарил М (Amaril M)

Глимепирид+Метформин (Glimepiridum+Methforminum)

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (бигуанид+препарат группы сульфонилмочевины)

Таблетки 1 мг+250 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой HD125 на одной стороне.

Таблетки 2 мг+500 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой HD25 на одной стороне и риской на другой стороне.

A10BD02. Метформин и сульфонамиды

Таблетки 1 мг+250 мг

В одной таблетке содержится:

действующие вещества: глимепирид микронизированный - 1 мг, метформина гидрохлорид - 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 25 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 7,5 мг, повидон-К30 - 12,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 25 мг, кросповидон - 5 мг, магния стеарат - 2,5 мг;

пленочная оболочка: гипромеллоза - 4,7 мг, макрогол-6000 - 0,85 мг, титана диоксид (Е 171) - 0,85 мг, воск карнаубский 0,1 мг.

Таблетки 2 мг+500 мг

В одной таблетке содержится:

действующие вещества: глимепирид микронизированный - 2 мг, метформина гидрохлорид - 500 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 15 мг, повидон-К30 - 25 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 50 мг, кросповидон - 10 мг, магния стеарат - 5 мг;

пленочная оболочка: гипромеллоза - 9,4 мг, макрогол-6000 -1,7 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,7 мг, воск карнаубский - 0,2 мг.

Лечение сахарного диабета 2 типа:

- когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью сочетания диеты, физических нагрузок, снижения массы тела и монотерапии глимепиридом или метформином;

- в случае замены комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата Амарил М.

- Сахарный диабет 1 типа.

- Диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома и прекоматозное состояние, острый или хронический метаболический ацидоз.

- Гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфонамидам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Тяжёлое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином).

- Нарушение функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Концентрация креатинина в сыворотке: больше или равно 1,5 мг/дл у мужчин и больше или равно 1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина (повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина).

- Склонность к развитию лактоацидоза, лактоацидоз в анамнезе.

- Стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические операции, тяжёлые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия.).

- Сердечная недостаточность, коллапс (шок), острый инфаркт миокарда.

- Истощение, голодание, дегидратация, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут).

- Нарушение всасывания пищи и лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезе кишечника; диарее, рвоте).

- Гипофизарная или надпочечниковая недостаточность.

- Тяжёлое нарушение лёгочной функции, и другие гипоксические состояния, включая тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда и т.д.).

- Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем.

Внутривенное введение йодоконтрастных веществ, так как они могут вызывать острое нарушение функции почек (препарат не назначают за 48 час до и 48 час после исследования).

- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Беременность; планирование беременности.

- Кормление грудью.

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний или состояний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

- при состояниях, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные сотрудничать с врачом, чаще всего пожилые больные; плохо питающиеся, нерегулярно принимающих пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении алкоголя, особенно, в комбинации с пропуском приёмов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза и коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии);

- при одновременном применении некоторых других лекарственных средств (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- при снижении функции почек при таких состояниях как пожилой возраст, коллапс, шок (повышенный риск развития лактоацидоза и других побочных эффектов метформина);

- при выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактоацидоза при приеме метформина);

- при сглаженности или отсутствии связанных с активацией симпатической нервной системы симптомов гипогликемии (у больных пожилого возраста, при невропатических поражениях вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний или состояний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Беременность и лактация

Беременность

Данный препарат нельзя принимать во время беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие. Беременные женщины и женщины, планирующие беременность должны сообщать об этом лечащему врачу. Во время беременности женщины с нарушениями углеводного обмена, не корректирующимися одной диетой и физическими нагрузками должны получать инсулинотерапию.

Лактация

Во избежание попадания препарата с грудным молоком в организм ребёнка женщинам, кормящим грудью, нельзя принимать данный препарат. В случае необходимости, больную следует перевести на инсулин либо прекратить грудное вскармливание.

Применение у взрослых пациентов

Дозирование гипогликемических лекарственных средств должно проводиться в индивидуальном порядке с учётом концентрации глюкозы в крови больного. Как правило, рекомендуется начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и, в зависимости от концентрации глюкозы в крови больного, увеличивать дозу. Для этого необходимо проводить соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Препарат следует назначать 1 или 2 раза в день, до или во время приёма пищи.

Применение у пациентов детского возраста

Изучение безопасности и эффективности препарата у детей с сахарным диабетом 2 типа не проводилось.

Применение у пациентов пожилого возраста

Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжёлых нежелательных реакций на препарат у больных с нарушением функции почек выше, препарат можно применять только больным с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, с возрастом метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг почечной функции почек.

Глимепирид

На основании клинического опыта применения глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниже неблагоприятных реакций.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

- Гипогликемия: развитие гипогликемии, которая - судя по другим препаратам сульфонилмочевины - может носить затяжной характер. К симптомам развивающейся гипогликемии относятся головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психо-моторных реакций, депрессия, спутанное сознание, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие признаков адренергической реакции на гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожи, повышенная тревожность, тахикардия, повышение артериального давления, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и аритмии. Клиническая картина приступа тяжёлой гипогликемии может напоминать острое нарушение, мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.

Нарушения со стороны органа зрения

- Ухудшение зрения, особенно, в начале лечения из-за колебания концентрации глюкозы в крови.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

- Развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

- Повышение активности "печёночных" ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать в печёночную недостаточность.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

- Тромбоцитопения, в отдельных случаях - лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. В связи с тем, что во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы апластическая, анемия и панцитопения, следует проводить тщательный мониторинг. При их развитии следует отменить лекарственный препарат и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны иммунной системы (реакции повышенной чувствительности)

- Аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят лёгкую форму, однако, могут переходить в тяжёлую форму с одышкой или снижением артериального давления, вплоть до развития анафилактического шока. В случае развития крапивницы следует незамедлительно сообщить об этом врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, или подобными им веществами.

- Аллергический васкулит.

Прочие

- Фотосенсибилизация, гипонатриемия.

Метформин

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

- Лактоацидоз (см. "Особые указания").

- Гипогликемия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

- Желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, боли в животе, рвота, повышенное газообразование, метеоризм и отсутствие аппетита) - самые частые реакции при монотерапии метформином встречаются, примерно, на 30% чаще, чем при приёме плацебо, особенно, в начальном периоде терапии. Эти симптомы, преимущественно, временные, при продолжении лечения они спонтанно разрешаются. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. В клинических исследованиях из-за желудочно-кишечных реакций данный препарат был отменён, примерно, у 4% больных. В связи с тем, что развитие желудочно-кишечных симптомов в начальном периоде лечения является дозозависимым, эти симптомы можно уменьшить за счёт постепенного наращивания дозы и приёма препарата во время еды. Поскольку сильная диарея и (или) рвота могут привести к дегидратации и преренальной почечной недостаточности, при их появлении следует временно прекратить приём данного препарата.

- В начале лечения метформином примерно у 3% больных возможны появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

- Кожные реакции: эритема, зуд, сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

- Анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. Примерно, у 9% больных при монотерапии этим препаратом и у 6% больных, получающих метформин или метформин/препарат из группы сульфонилмочевины, имеет место бессимптомное снижение, концентрации витамина В12 в сыворотке (концентрация фолиевой кислоты в сыворотке существенно не снижается). Несмотря на это, в связи приёмом данного препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, учащения случаев нейропатии не наблюдалось. Следовательно, необходимо проводить соответствующий контроль концентрации витамина В12 в сыворотке, может потребоваться периодическое парентеральное восполнение витамина В12

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

- Нарушение функции печени.

При развитии вышеуказанных или других нежелательных реакций больному следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу. Так как некоторые нежелательные реакции, в том числе гипогликемия, гематологические нарушения, тяжёлые аллергические и псевдоаллергические реакции и печёночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, в случае развития таких реакций больному следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший приём препарата до получения инструкций от врача. За исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, неожиданных нежелательных реакций на Амарил М в ходе клинических исследований I фазы и в открытых исследованиях III фазы не наблюдалось.

Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные` следовать: рекомендациям врача, чаще всего пожилые больные; при плохом питании, нерегулярных приёмах пищи, при пропусках приёмов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении алкоголя особенно в комбинации с пропуском приёмов пищи; при нарушении функции почек; при тяжёлых нарушениях функции печени; при, передозировке препарата Амарил М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или надпочечников; при одновременном назначении некоторых других лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен (см. "Взаимодействия с другими лекарственными средствами") В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Больной должен сообщать врачу об этих факторах и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место.

При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание, и при изменении образа жизни больного. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию (см. "Побочные действия"), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у больных пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами.

Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: с помощью диеты и физических упражнений, а если необходимо, то за счёт снижения массы тела и с помощью регулярного приёма данного препарата. К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

Пациентов следует информировать о возможных побочных эффектах данного препарата. Больных следует также информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.

Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например: кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больной должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.

По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, больные должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжёлой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях - стационарного лечения. Если лечение больному проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т.д.), больной должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.

В стрессовых ситуациях (например, травма, операция, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого контроля над метаболизмом может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.

Мониторинг функции почек: известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек растёт риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза. Следовательно, при концентрации креатинина в сыворотке, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуется. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы данного препарата для того, чтобы подобрать минимальную для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пожилых больных следует регулярно контролировать, и, как правило, данное лекарственное вещество не должно титроваться до максимальной дозы.

Одновременный приём других лекарственных средств может влиять на функцию почек или на выведение метформина. Одновременный приём других лекарственных средств может повлиять на функцию почек или вызвать значительные изменения гемодинамики, или повлиять на выделение данного препарата. Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих. контрастных веществ [например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества]: контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с лактоацидозом у больных, принимающих данный лекарственный препарат (см. раздел "Противопоказания"). Следовательно, если планируется проведение такого исследования, данный препарат необходимо отменить за 48 часов до проведения процедуры и не возобновлять его назначение в последующие после процедуры 48 часов. Возобновить лечение этим препаратом можно только после контроля почечной функции, если последняя окажется нормальной.

Состояния гипоксии: коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие - состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактоацидозом и могут также вызывать преренальную почечную недостаточность. Если у больных, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.

Хирургические операции: при любом хирургическом вмешательстве необходимо временно прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный приём пищи и почечная функция не будет признана нормальной.

Приём алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать больных от потребления алкоголя во время приёма данного препарата.

Нарушение функции печени: поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактоацидоз, то, как правило, больным с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата.

Изменение в клиническом состоянии больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: больной сахарным диабетом, ранее хорошо контролируеиый приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечётко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В исследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки, глюкоза крови и, если необходимо, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза данный препарат следует немедленно отменить и назначить другие средства для поддержания гликемического контроля. Информация для больных: следует проинформировать больных о возможном риске и о достоинствах данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, регулярной физической нагрузки и регулярного контроля глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей.

Обычно, метформин сам по себе не вызывает гипогликемии, хотя последняя возможна, если метформин применяется совместно с производными сульфонилмочевины для приема внутрь. Приступая к комбинированной терапии, следует рассказать больным о риске развития гипогликемии, о её симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к её развитию.

Концентрация витамина В12

Снижение концентрации витамина B12- в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% больных, принимавших данный препарат в ходе контролированных клинических исследований продолжительностью 29 недель. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В12 внутренний фактор Касла на абсорбцию витамина В12, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при назначении витамина В12 быстро обратимо. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12) предрасположены к снижению концентрации витамина B12. Для таких больных может быть полезно регулярное, каждые 2-3 года определение в, сыворотке витамина В12.

Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (креатинин) не менее одного раза в год и соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приёме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на неё следует провести обследование для исключения дефицита витамина В12.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но тяжёлым метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Приблизительно в 50% случаев лактоацидоз имеет смертельный исход. Лактоацидоз может возникнуть и в связи с некоторыми патофизиологическими состояниями, в том числе, при сахарном диабете, а так же при значительной ишемии тканей и гипоксемии. Лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижением рН крови, нарушением электролитного баланса с. увеличением дефицита анионов и увеличением соотношения между лактатом и пируватом. В случаях, когда причиной лактоацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет > 5 мкг/мл.

Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у больных, принимающих метформина, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительным количеством смертельных исходов 0,015 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в том числе, с врождёнными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих консервативного или хирургического лечения и сопутствующего медикаментозного лечения.

Риск развития лактоацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактоацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приёма данного лекарственного препарата.

Как правило, в связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать назначения данного препарата больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Кроме того, приём препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с применением внутрисосудистых контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами.

Часто лактоацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения артериального давления и резистентной брадиаритмии. Как больной, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать больного о том, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактоацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, лактата и метформина в крови. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе данного препарата, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто возникают в начале терапии метформином, могут быть обусловлены развитием лактоацидоза или другим тяжелым заболеванием. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у больных, принимающих данный препарат, не обязательно указывает на лактоацидоз, он может быть объяснён другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.

Следует предположить наличие лактоацидоза у больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии). Лактоацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактоацидоза следует немедленно отменить приём данного препарата и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин при условии отсутствия гемодинамических нарушений, рекомендуется немедленное проведение гемодиализа для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.

Скорость реакций больного могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, вначале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и другими механизмами.

Следует предупреждать больных о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшении выраженности ее предвестников.

Симптомы

Поскольку данный препарат содержит глимепирид, передозировка может вызвать гипогликемию.

Из-за содержания в данном препарате метформина возможно развитие лактоацидоза. При попадании метформина в желудок в количестве до 85 г гипогликемии не наблюдалось.

Лечение

Легко выраженную гипогликемию без потери сознания и неврологических изменений необходимо лечить с помощью перорального введения декстрозы (глюкозы) и корректирования дозы препарата и (или) диеты больного. Интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что больной находится вне опасности. Тяжёлые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими симптомами встречаются часто и являются критическим состоянием, требующим незамедлительной госпитализации больного. В случае постановки диагноза гипогликемической комы или при подозрении на неё, больному необходимо ввести концентрированный (40%) раствор декстрозы внутривенно струйно, вслед за которой необходимо постоянное инфузионное введение 10% раствора декстрозы со скоростью, обеспечивающей поддержание концентрации глюкозы в крови выше 100 мг/дл. Больного тщательно наблюдают в течение не менее 24-48 часов, так как после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться.

При хорошей гемодинамике метформин способен выводиться с помощью диализа с клиренсом до 170 мл/мин. Следовательно, при подозрении на передозировку метформина гемодиализ может быть полезен для удаления накопившегося в организме препарата.

Глимепирид

Когда больному, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия.

- С препаратами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента

CYP2C9

Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (изофермент CYP2C9). Известно, что на его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены, без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышения риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).

- С лекарственными средствами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и пероралъные гипогликемические средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), миконазол, флуконазол, аминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие дозы парентерально), фенилбутазон, пробенецид, противомикробные средства -- производные хинолона, салицилаты, сулъфинпиразон, производные сулъфбнамида, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.

Повышение риска развития гипогликемии при их одновременном применении с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.

- С лекарственными средствами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид, барбитураты, глюкокортикостероиды, диазоксид, диуретики, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестогены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.

Риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида

- С лекарственными средствами как усиливающими, так и ослабляющими гипогликемическое действие глимепирида: блокаторы Н2-гистаминорецепторов, клонидин, резерпин.

Возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

- С бета-адреноблокаторами

Бета-адреноблокаторы снижают толерантность к глюкозе, что может нарушить метаболическую регуляцию. Кроме того, в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию они могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

- С симпатолитиками

Они способны уменьшать или блокировать реакции симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию, что может делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.

- С алкоголем

Потребление алкоголя может либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида.

- С производными кумарина

Глимепирид может как усиливать, так и уменьшать эффекты производных кумарина.

Метформин

- С йодсодержащими контрастными веществами, антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин)

Увеличение риска развития лактоацидоза. В случае одновременного применения этих препаратов необходим тщательное наблюдение за пациентом (см. "Особые указания").

- С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, сулъфонамиды, препараты сулъфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т.д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО

В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за больным и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия глимепирида.

- С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероралъные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых канальцев

В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за больным и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно ослабление гипогликемического действия глимепирида.

- С глибенкламидом

В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и глибенкламида при однократном приеме не наблюдалось каких-либо "изменений ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина у больных с сахарным диабетом 2 типа. Однако наблюдалось снижение AUC и Сmax глибенкламида и их значительная непостоянность. В связи с тем, что это было исследование по однократному приему препаратов и в связи с отсутствием корреляции между концентрацией глибенкламида в крови и фармакодинамическими эффектами клиническое значение такого взаимодействия неясно.

- С фуросемидом

В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме на здоровых добровольцах было показано, что одновременное назначение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Сmax метформина в плазме и в крови на 22%, а AUC крови на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином Сmax и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

- С иифедипином

В клиническом исследовании взаимодействий метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает его количество, экскретируемое почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.

- С катионными препаратами (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин)

Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60%-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений в периоде полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг больных и проводить коррекцию дозы метформина и (или) взаимодействующего с ним лекарственного средства в случае приёма катионовых препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.

- С пропранололом, ибупрофеном

У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.

Амарил М является комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин.

Фармакодинамика глимепирида

Глимепирид, одно из активных веществ препарата Амарил М, представляет собой пероральный гипогликемический препарат - производное сульфонилмочевины третьего поколения.

Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие).

Влияние на секрецию инсулина

Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SURl).

Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии обычных (традиционно применяющихся) производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида). Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.

Экстрапанкреатическая активность

Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, меньшее воздействие на сердечнососудистую систему, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие).

Утилизация глюкозы из крови периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), что приводит к увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.

Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые К+-каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии.

Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, с которой в изолированных мышечных и жировых клетках могут коррелировать вызываемые препаратом липогенез и гликогенез.

Глимепирид ингибирует продукцию глюкозы в печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.

Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, который способствует агрегации тромбоцитов, таким образом оказывая антитромботическое действие.

Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, это способствует антиатерогенному действию препарата.

Глимепирид повышает содержание эндогенного альфа-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме больного, который постоянно присутствует при сахарном диабете 2 типа.

Фармакодинамика метформина

Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхностных клеточных мембранах. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию триглицеридов (ТГ) и липротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛНОНП) в крови. Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Фармакокинетика глимепирида

При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Cmax, а также между дозой и AUC (площадь под кривой "концентрация - время"). При приеме внутрь глимепирида его биодоступность является практически полной.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления скорости абсорбции. Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).

После однократного приема внутрь дозы глимепирида почками выводится 58% (только в виде метаболитов) через кишечник 35%. Период полувыведения при плазменных концентрациях глимепирида в сыворотке, соответствующих многократному приему, составляет 5-8 часов. После приема высоких доз период полувыведения несколько увеличивается.

В моче и фекалиях выявляются два неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени, один из них является гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным. После приема внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3-5 часов и 5-6 часов, соответственно.

Глимепирид выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер. Глимепирид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, их вариабельность у разных пациентов была незначительной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало.

У пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические параметры являются одинаковыми. У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого связывания его с белками плазмы. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.

Фармакокинетика метформина

После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Максимальная концентрация (Сmax) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.

Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс у здоровых субъектов составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем у креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции препарата.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.