Эгипрес

Эгипрес

Амлодипин +Рамиприл (Amlodipinum+Ramiprilum)

гипотензивное средство комбинированное (АПФ ингибитор+БМКК)

Капсулы 5 мг+5 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой светло-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 5 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой светло-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+5 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой темно-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Капсулы 10 мг+10 мг: Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой темно-бордового цвета, содержащие смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

C09BB07. Амлодипин+Рамиприл

Состав на 1 капсулу:

Действующие вещества: амлодипина безилат 6,95/6,95/13,9/13,9 мг (что соответствует амлодипина 5/5/10/10 мг) и рамиприл 5/10/5/10 мг.

Вспомогательные вещества: кросповидон 20/40/40/40 мг, гипромеллоза 1,18/2,36/2,36/2,36 мг, целлюлоза микрокристаллическая 114,82/229,64/229,64/229,64 мг, глицерил дибегенат 2,05/4,1/4,1/4,1 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 3), код цвета крышки и основания 51072 (капсулы 5 мг+5 мг): краситель бриллиантовый голубой (Е 133), краситель красный очаровательный (Е 129), титана диоксид (Е 171), желатин.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 51072/37350 (капсулы 5 мг+10 мг): основание: титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид красный (Е 172), желатин; крышка: титана диоксид (Е 171), краситель бриллиантовый голубой (Е 133), краситель красный очаровательный (Е 129), желатин.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 33007/37350 (капсулы 10 мг+5 мг): основание: титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид красный (Е 172), желатин; крышка: титана диоксид (Е 171), краситель азорубин (Е 122), краситель индигокармин (Е 132), желатин.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания: 33007 (капсулы 10 мг+10 мг): краситель азорубин (Е 122), краситель индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин.

Артериальная гипертензия (взрослым пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).

Повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигид-ропиридина, рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, вспомогательным веществам в составе препарата;

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) менее 90 мм рт. ст.), шок (включая кардиогенный);

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после ИМ;

Беременность;

Период грудного вскармливания;

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены);

Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний, в случае единственной почки);

Гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

Первичный гиперальдостеронизм;

Тяжёлая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);

Нефропатия, лечение которой проводится глюкокортикотероидами (ГКС), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);

Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);

Гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

Аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

Десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых - пчел, ос;

Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);

Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.

Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью применять комбинацию амлодипин+рамиприл при следующих заболеваниях и состояниях:

- атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД);

- повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:

- выраженная, особенно злокачественная АГ,

- ХСН, особенно тяжелая, или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства (ЛС) с антигипертензивным действием,

- гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек),

- предшествующий прием диуретиков,

- нарушения водно-электролитного баланса, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) (в том числе на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения);

- одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалие-мии и ухудшения функции почек);

- нарушения функции печени - недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС;

- нарушение функции почек (КК более 20 мл/мин.);

- состояние после трансплантации почек;

- системные заболевания соединительной ткани, в том числе системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в том числе аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза;

- сахарный диабет - риск развития гиперкалиемии;

- пожилой возраст - риск усиления антигипертензивного действия;

- гиперкалиемия;

- гипонатриемия;

- острый ИМ (и период в течение 1 месяца после него);

- нестабильная стенокардия

- ХСН неишемической этиологии III-IV ФК по NYHA;

- аортальный стеноз;

- синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия);

- митральный стеноз;

- артериальная гипотензия;

- единственная функционирующая почка;

- реноваскулярная гипертензия;

- одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;

- хирургическое вмешательство/общая анестезия;

- одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;

- применение у пациентов негроидной расы.

Беременность

Препарат противопоказан для применения, так как рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалие-мия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста едует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено.

В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Период грудного вскармливания

Данные по выведению рамиприла с грудным молоком женщин отсутствуют.

Амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0,85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали АГ, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг в сутки. Дозировка препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98,7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко, составляет 4,17 мкг/кг. С учетом данных о выделении амлодипина в женское грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел Противопоказания).

Фертильность

Амлодипин

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Препарат Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов не может применяться для начальной терапии. Если пациентам необходима коррекция доз, то её следует проводить только с помощью титрации доз активных компонентов в монотерапии. Только после этого возможно применение препарата Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.

Применять Эгипрес внутрь, по 1 капсуле 1 раз в сутки, в одно и то же время, вне зависимости от приёма пищи. Доза препарата Эгипрес* подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: рами-прила и амлодипина у пациентов с АГ.

При терапевтической необходимости доза препарата Эгипрес может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.

Эгипрес в дозе 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла является максимальной суточной дозой препарата, которую не рекомендуется превышать. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.

Препарат Эгипрес рекомендуется только пациентам после индивидуального титрования доз отдельных компонентов, содержащих минимум 5 мг амлодипина и 5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы.

Взрослые

У пациентов, принимающих диуретики, препарат следует назначать с осторожностью, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

Выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови.

Рамиприл:

Эгипрес может назначаться пациентам с КК равным или превышающем 60 мл/мин без изменения дозы. Максимальная суточная доза рамиприла 10 мг.

При КК<60 мл/мин, а также у пациентов с АГ, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг. Эгипрес рекомендуется только пациентам, получавшим 5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы.

Амлодипин:

Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Амлодипин не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Эгипрес противопоказан пациентам со СКФ<20 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени рамипрш можно назначать при тщательном медицинском наблюдении за пациентом в дозе не выше 2,5 мг. Эгипрес не следует назначать пациентам с нарушением функции печени, так как содержание рамиприла превышает 2,5 мг.

Дети и подростки

Эгипрес не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения по классификации ВОЗ: очень частые: более 1/10 (более 10%); частые: более 1/100 но менее 1/10 (более 1%, но менее 10%); нечастые: более 1/1000 но менее 1/100 (более 0,1%, но менее 1%); редкие: более 1/10000 но менее 1/1000 (более 0,01%, но менее 0,1%); очень редкие: менее 1/10000 (менее 0,01%).

-------------T---------T---------------------T---------------------¬
¦   MedDRA   ¦ Частота ¦      Амлодипин      ¦      Рамиприл       ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦                     ¦эозинофилия          ¦
¦стороны     +---------+---------------------+---------------------+
¦крови      и¦Редко    ¦                     ¦лейкопения   (включая¦
¦лимфатичес- ¦         ¦                     ¦нейтропению         и¦
¦кой системы ¦         ¦                     ¦агранулоцитоз),      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦уменьшение количества¦
¦            ¦         ¦                     ¦эритроцитов         в¦
¦            ¦         ¦                     ¦периферической крови,¦
¦            ¦         ¦                     ¦снижение гемоглобина,¦
¦            ¦         ¦                     ¦тромбоцитопения      ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦тромбоцитопеническая ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦пурпура.             ¦                     ¦
¦            ¦         ¦тромбоцитопения.     ¦                     ¦
¦            ¦         ¦лейкопения           ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦угнетение            ¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦костномозгового      ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦кроветворения.       ¦
¦            ¦         ¦                     ¦панцитопения.        ¦
¦            ¦         ¦                     ¦гемолитическая анемия¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Очень    ¦ангионевротический   ¦                     ¦
¦стороны     ¦редко    ¦отек.   мультиформная¦                     ¦
¦иммунной    ¦         ¦эритема, крапивница  ¦                     ¦
¦системы     +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦анафилактические  или¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦анафилактоидные      ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦реакции          (при¦
¦            ¦         ¦                     ¦ингибировании     АПФ¦
¦            ¦         ¦                     ¦увеличивается        ¦
¦            ¦         ¦                     ¦количество           ¦
¦            ¦         ¦                     ¦анафилактических  или¦
¦            ¦         ¦                     ¦анафилактоидных      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦реакций    на     яды¦
¦            ¦         ¦                     ¦насекомых), повышение¦
¦            ¦         ¦                     ¦титра     антиядерных¦
¦            ¦         ¦                     ¦антител              ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Частота  ¦                     ¦синдром  неадекватной¦
¦стороны     ¦неизвест-¦                     ¦секреции             ¦
¦эндокринной ¦на       ¦                     ¦антидиуретического   ¦
¦системы     ¦         ¦                     ¦гормона              ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦                     ¦повышение  содержания¦
¦стороны     ¦         ¦                     ¦калия в крови        ¦
¦обмена      +---------+---------------------+---------------------+
¦веществ    и¦Нечасто  ¦увеличение/снижение  ¦анорексия.   снижение¦
¦питания     ¦         ¦массы тела           ¦аппетита             ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦снижение концентрации¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦натрия в крови       ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения   ¦Часто    ¦сонливость           ¦                     ¦
¦психики     +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Нечасто  ¦лабильность          ¦нервозность, тревога.¦
¦            ¦         ¦настроения,          ¦подавленное          ¦
¦            ¦         ¦нервозность,         ¦настроение,          ¦
¦            ¦         ¦депрессия, тревога   ¦двигательное         ¦
¦            ¦         ¦                     ¦беспокойство,        ¦
¦            ¦         ¦                     ¦нарушение        сна.¦
¦            ¦         ¦                     ¦включая сонливость   ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦                     ¦спутанность сознания ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦нарушение            ¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦концентрации внимания¦
¦            ¦на       ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦ощущение       жара и¦головнаяболь,        ¦
¦стороны     ¦         ¦приливов крови к коже¦ощущение "легкости" в¦
¦нервной     ¦         ¦лица,      повышенная¦голове               ¦
¦системы     ¦         ¦утомляемость.        ¦                     ¦
¦            ¦         ¦головокружение,      ¦                     ¦
¦            ¦         ¦головная боль        ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Нечасто  ¦недомогание,         ¦парестезия.          ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦обморок,   повышенное¦головокружение.      ¦
¦            ¦         ¦потоотделение.       ¦агевзия       (утрата¦
¦            ¦         ¦астения,  гипестезия,¦вкусовой             ¦
¦            ¦         ¦парестезия,          ¦чувствительности)    ¦
¦            ¦         ¦периферическая       ¦дисгевзия  (нарушение¦
¦            ¦         ¦нейропатия,   тремор,¦вкусовой             ¦
¦            ¦         ¦бессонница, необычные¦чувствительности)    ¦
¦            ¦         ¦сновидения,   мигрень¦тремор,     нарушения¦
¦            ¦         ¦судороги       апатия¦равновесия           ¦
¦            ¦         ¦атаксия, амнезия,    ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦зарегистрированы     ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦отдельные      случаи¦                     ¦
¦            ¦         ¦экстрапирамидного    ¦                     ¦
¦            ¦         ¦синдрома, паросмия   ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦ишемия      головного¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦мозга,               ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦включаяишемический   ¦
¦            ¦         ¦                     ¦инсульт и  преходящее¦
¦            ¦         ¦                     ¦нарушение   мозгового¦
¦            ¦         ¦                     ¦кровообращения,      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦нарушения            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦психомоторных        ¦
¦            ¦         ¦                     ¦реакций,     паросмия¦
¦            ¦         ¦                     ¦(нарушение восприятия¦
¦            ¦         ¦                     ¦запахов)             ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦нарушения     зрения,¦нарушения     зрения,¦
¦стороны     ¦         ¦диплопия,   нарушение¦включая    нечеткость¦
¦органа      ¦         ¦аккомодации.         ¦зрительного          ¦
¦зрения      ¦         ¦ксерофтальмия,       ¦восприятия,          ¦
¦            ¦         ¦конъюнктивит, боль  в¦                     ¦
¦            ¦         ¦глазах.              ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦                     ¦конъюнктивит         ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦"звон" в ушах        ¦                     ¦
¦стороны     +---------+---------------------+---------------------+
¦органа слуха¦Редко    ¦                     ¦нарушения      слуха,¦
¦и равновесия¦         ¦                     ¦"звон" в ушах        ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦ощущение сердцебиения¦                     ¦
¦стороны     +---------+---------------------+---------------------+
¦сердца      ¦Нечасто  ¦                     ¦ишемия      миокарда,¦
¦            ¦         ¦                     ¦включая      развитие¦
¦            ¦         ¦                     ¦приступа  стенокардии¦
¦            ¦         ¦                     ¦или инфаркт  миокарда¦
¦            ¦         ¦                     ¦(ИМ).     тахикардия.¦
¦            ¦         ¦                     ¦аритмия    (появление¦
¦            ¦         ¦                     ¦или        усиление),¦
¦            ¦         ¦                     ¦ощущение сердцебиения¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦развитие          или¦                     ¦
¦            ¦         ¦усугубление СН       ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦нарушения       ритма¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦сердца       (включая¦                     ¦
¦            ¦         ¦брадикардию,         ¦                     ¦
¦            ¦         ¦желудочковую         ¦                     ¦
¦            ¦         ¦тахикардию          и¦                     ¦
¦            ¦         ¦фибрилляция          ¦                     ¦
¦            ¦         ¦предсердий), ИМ, боль¦                     ¦
¦            ¦         ¦в грудной клетке     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦периферические  отеки¦чрезмерное   снижение¦
¦стороны     ¦         ¦(лодыжек и стоп)     ¦АД,         нарушение¦
¦сосудов     ¦         ¦                     ¦ортостатической      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦регуляции сосудистого¦
¦            ¦         ¦                     ¦тонуса               ¦
¦            ¦         ¦                     ¦(ортостатическая     ¦
¦            ¦         ¦                     ¦гипотензия).         ¦
¦            ¦         ¦                     ¦синкопальные         ¦
¦            ¦         ¦                     ¦состояния            ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Нечасто  ¦чрезмерное   снижение¦приливы крови к  коже¦
¦            ¦         ¦АД.   ортостатическая¦лица,  периферические¦
¦            ¦         ¦гипотензия, васкулит ¦отеки                ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦                     ¦возникновение     или¦
¦            ¦         ¦                     ¦усиление    нарушений¦
¦            ¦         ¦                     ¦кровообращения     на¦
¦            ¦         ¦                     ¦фоне    стенозирующих¦
¦            ¦         ¦                     ¦сосудистых поражений.¦
¦            ¦         ¦                     ¦васкулит             ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦синдром Рейно        ¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦                     ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦                     ¦сухой          кашель¦
¦стороны     ¦         ¦                     ¦(усиливающийся     по¦
¦дыхательной ¦         ¦                     ¦ночам и  в  положении¦
¦системы,    ¦         ¦                     ¦лежа),       бронхит,¦
¦органов     ¦         ¦                     ¦синусит. одышка      ¦
¦грудной     +---------+---------------------+---------------------+
¦клетки     и¦Нечасто  ¦одышка. ринит        ¦бронхоспазм,  включая¦
¦средостения ¦         ¦                     ¦утяжеление    течения¦
¦            ¦         ¦                     ¦бронхиальной   астмы,¦
¦            ¦         ¦                     ¦заложенность носа    ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦кашель               ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦боль    в     брюшной¦тошнота.             ¦
¦стороны     ¦         ¦полости, тошнота     ¦воспалительные       ¦
¦желудочно-  ¦         ¦                     ¦реакции в  желудке  и¦
¦кишечного   ¦         ¦                     ¦кишечнике,           ¦
¦тракта      ¦         ¦                     ¦расстройства         ¦
¦            ¦         ¦                     ¦пищеварения, ощущение¦
¦            ¦         ¦                     ¦дискомфорта в области¦
¦            ¦         ¦                     ¦живота,    диспепсия.¦
¦            ¦         ¦                     ¦диарея, рвота        ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Нечасто  ¦рвота,      изменения¦изменения      режима¦
¦            ¦         ¦режима      дефекации¦дефекации    (включая¦
¦            ¦         ¦(включая       запор,¦запор).       сухость¦
¦            ¦         ¦метеоризм),          ¦слизистой    оболочки¦
¦            ¦         ¦диспепсия.    диарея,¦полости          рта.¦
¦            ¦         ¦анорексия,    сухость¦панкреатит,   в   том¦
¦            ¦         ¦слизистой    оболочки¦числе,  с   летальным¦
¦            ¦         ¦полости рта, жажда   ¦исходом       (случаи¦
¦            ¦         ¦                     ¦панкреатита         с¦
¦            ¦         ¦                     ¦летальным исходом при¦
¦            ¦         ¦                     ¦приеме    ингибиторов¦
¦            ¦         ¦                     ¦АПФ       наблюдались¦
¦            ¦         ¦                     ¦крайне        редко).¦
¦            ¦         ¦                     ¦повышение  активности¦
¦            ¦         ¦                     ¦ферментов            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦поджелудочной  железы¦
¦            ¦         ¦                     ¦в    плазме    крови,¦
¦            ¦         ¦                     ¦интестинальный       ¦
¦            ¦         ¦                     ¦ангионевроти-ческий  ¦
¦            ¦         ¦                     ¦отек. боль в  животе,¦
¦            ¦         ¦                     ¦гастрит              ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦гиперплазия    десен,¦глоссит              ¦
¦            ¦         ¦повышение аппетита   ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦гастрит, панкреатит  ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦                     ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦афтозный     стоматит¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦(воспалительная      ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦реакция     слизистой¦
¦            ¦         ¦                     ¦оболочки полости рта)¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦                     ¦повышение  активности¦
¦стороны     ¦         ¦                     ¦"печеночных"         ¦
¦печени     и¦         ¦                     ¦ферментов           и¦
¦желче-выво- ¦         ¦                     ¦содержания           ¦
¦дящих путей ¦         ¦                     ¦конъюгированного     ¦
¦            ¦         ¦                     ¦билирубина  в  плазме¦
¦            ¦         ¦                     ¦крови                ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦                     ¦холестатическая      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦желтуха,             ¦
¦            ¦         ¦                     ¦гепатоцеллюлярные    ¦
¦            ¦         ¦                     ¦поражения            ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦гипербилирубинемия,  ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦желтуха       (обычно¦                     ¦
¦            ¦         ¦холестатическая),    ¦                     ¦
¦            ¦         ¦повышение  активности¦                     ¦
¦            ¦         ¦печеночных трансам  и¦                     ¦
¦            ¦         ¦наз гепатит          ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦острая     печеночная¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦недостаточность,     ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦холестатический   или¦
¦            ¦         ¦                     ¦цитолити-ческий      ¦
¦            ¦         ¦                     ¦гепатит    (летальный¦
¦            ¦         ¦                     ¦исход      наблюдался¦
¦            ¦         ¦                     ¦крайне редко)        ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦                     ¦кожная        сыпь, в¦
¦стороны кожи¦         ¦                     ¦частности,           ¦
¦и  подкожных¦         ¦                     ¦ма-кулопапулёзная    ¦
¦тканей      +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Нечасто  ¦кожный  зуд.   кожная¦ангионевротический   ¦
¦            ¦         ¦сыпь. алопеция       ¦отек, в том  числе  с¦
¦            ¦         ¦                     ¦летальным     исходом¦
¦            ¦         ¦                     ¦(отек  гортани  может¦
¦            ¦         ¦                     ¦вызвать    обструкцию¦
¦            ¦         ¦                     ¦дыхательных    путей,¦
¦            ¦         ¦                     ¦приводящую          к¦
¦            ¦         ¦                     ¦летальному   исходу);¦
¦            ¦         ¦                     ¦кожный           зуд.¦
¦            ¦         ¦                     ¦гипергидроз          ¦
¦            ¦         ¦                     ¦(повышенное          ¦
¦            ¦         ¦                     ¦потоотделение)       ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦эксфолиативный       ¦эксфолиативный       ¦
¦            ¦         ¦дерматит             ¦дерматит,            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦крапивница,          ¦
¦            ¦         ¦                     ¦онихолизис           ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦                     ¦реакции              ¦
¦            ¦редко    ¦                     ¦фотосенсибилизации   ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Частота  ¦                     ¦токсический          ¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦эпидермальный        ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦некролиз,     синдром¦
¦            ¦         ¦                     ¦Стивенса-Джонсона,   ¦
¦            ¦         ¦                     ¦мультиформная        ¦
¦            ¦         ¦                     ¦эритема,    пемфигус,¦
¦            ¦         ¦                     ¦утяжеление    течения¦
¦            ¦         ¦                     ¦псориаза,            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦псориазоподобный     ¦
¦            ¦         ¦                     ¦дерматит.            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦пемфигоидная      или¦
¦            ¦         ¦                     ¦лихеноидная экзантема¦
¦            ¦         ¦                     ¦или         энантема,¦
¦            ¦         ¦                     ¦алопеция             ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Часто    ¦                     ¦мышечные    судороги,¦
¦стороны     ¦         ¦                     ¦миалгия              ¦
¦костной,    +---------+---------------------+---------------------+
¦мышечной   и¦Нечасто  ¦артралгия,   судороги¦артралгия            ¦
¦соединитель-¦         ¦мышц, миалгия. боли в¦                     ¦
¦ной ткани   ¦         ¦спине. артроз        ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦миастения            ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦учащенное            ¦нарушение     функции¦
¦стороны     ¦         ¦мочеиспускание,      ¦почек,        включая¦
¦почек      и¦         ¦болезненное          ¦развитие       острой¦
¦моче-выводя-¦         ¦мочеиспускание,      ¦почечной             ¦
¦щих путей   ¦         ¦никтурия.            ¦недостаточности,     ¦
¦            ¦         ¦                     ¦увеличение  выделения¦
¦            ¦         ¦                     ¦количества      мочи,¦
¦            ¦         ¦                     ¦усиление        ранее¦
¦            ¦         ¦                     ¦существовавшей       ¦
¦            ¦         ¦                     ¦протеинурии.         ¦
¦            ¦         ¦                     ¦повышение            ¦
¦            ¦         ¦                     ¦концентрации мочевины¦
¦            ¦         ¦                     ¦и креатинина в крови.¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦дизурия, полиурия    ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Нарушения со¦Нечасто  ¦гинекомастия         ¦преходящая импотенция¦
¦стороны     ¦         ¦импотенция           ¦за  счет  эректильной¦
¦репродуктив-¦         ¦                     ¦дисфункции,  снижение¦
¦ных  органов¦         ¦                     ¦либидо               ¦
¦и   молочной+---------+---------------------+---------------------+
¦железы      ¦Частота  ¦                     ¦гинекомастия         ¦
¦            ¦неизвест-¦                     ¦                     ¦
¦            ¦на       ¦                     ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Общие       ¦Часто    ¦                     ¦боль в груди. чувство¦
¦расстройства¦         ¦                     ¦усталости            ¦
¦и  нарушения+---------+---------------------+---------------------+
¦в      месте¦Нечасто  ¦извращение     вкуса.¦повышение температуры¦
¦введе-      ¦         ¦озноб,               ¦тела                 ¦
¦            ¦         ¦носовое кровотечение ¦                     ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Редко    ¦                     ¦астения (слабость)   ¦
¦            +---------+---------------------+---------------------+
¦            ¦Очень    ¦ксеродермия,         ¦                     ¦
¦            ¦редко    ¦"холодный"       пот.¦                     ¦
¦            ¦         ¦нарушение пигментации¦                     ¦
¦            ¦         ¦кожи                 ¦                     ¦
+------------+---------+---------------------+---------------------+
¦Влияние   на¦Очень    ¦гипергликемия        ¦                     ¦
¦результаты  ¦редко    ¦                     ¦                     ¦
¦лабораторных¦         ¦                     ¦                     ¦
¦и           ¦         ¦                     ¦                     ¦
¦инструмента-¦         ¦                     ¦                     ¦
¦льных       ¦         ¦                     ¦                     ¦
¦исследовании¦         ¦                     ¦                     ¦
L------------+---------+---------------------+----------------------
Сообщения о возможных нежелательных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного препарата. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых нежелательных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

                                

Особые указания, относящиеся к рамиприлу и амлодипину, применимы к препарату Эгипрес.

Эффективность и безопасность препарата Эгипрес и его действующих веществ при гипертоническом кризе не установлена.

Особые указания, относящиеся к приему амлодипина.

При лечении АГ амлодипин может сочетаться с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвальным нитроглицерином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в том числе у пациентов, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах. Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Амлодиин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.

Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая дозировка. Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен). У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемического генеза при применении амлодипина отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения СН.

Особые указания, относящиеся к приему рамиприла.

Особые группы пациентов

Беременность

Беременность является противопоказанием для назначения препарата Эгипрес. При установлении беременности необходимо немедленно отменить препарат Эгипрес и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Пациенты с высоким риском гипотензии

Пациенты со значительно повышенной активностью РА АС

Пациенты со значительно повышенной активностью РААС испытывают риск острого падения АД и снижения функции почек вследствие ингибирования АПФ.

Значительная активация РААС, требующая медицинского наблюдения с контролем уровня АД, ожидается у следующих пациентов:

- пациенты с тяжелой гипертензией;

- пациенты с декомпенсированной застойной СН;

- пациенты с гемодинамически значимой обструкцией входа/выхода ЛЖ (т.е. стеноз аортального или митрального клапана);

- пациенты с односторонним стенозом почечной артерии одной функционирующей почки;

- пациенты с существующими (или возможными) нарушениями водно- электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

- пациенты с циррозом печени и/или асцитом;

- пациенты, подвергающиеся обширному оперативному вмешательству или же в ходе анестезии получающие препараты с гипотензивным эффектом.

До начала лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита солей (у пациентов с СН, однако, такие лечебные мероприятия должны быть взвешены с учетом риска объемной перегрузки кровотока).

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). Двойная блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС абсолютно необходима, лечение должно проходить под наблюдением специалиста и регулярным контролем функции почек, электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией, сахарным диабетом и/или с и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).

Хирургические вмешательства

Рекомендуется отмена ингибиторов АПФ за день до хирургического вмешательства (включая и стоматологические) при наличии такой возможности. Следует предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.

Мониторинг функции почек

Функция почек должна наблюдаться до начала и в ходе лечения с адекватной коррекцией дозировок, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек требуют отдельного наблюдения. Существует риск нарушения почечной функции, в частности, у пациентов с застойной СН или после пересадки почки.

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл. Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, совместно получающих лечение препаратами ингибиторами mTOR, (темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптином или рацекадотрилом.

При возникновении ангионевротического отека (отечности в области лица, или языка, либо нарушения глотания или дыхания) препарат следует немедленно отменить.

Ангионевротический отек может угрожать жизни, поэтому следует немедленно начать экстренное лечение (адреналин, глюкокортикоиды, антагонисты H1 и Н2 рецепторов, в случае недостаточности - ингибиторы С1-эстеразы). Пациент должен быть госпитализирован и находиться под наблюдением, по меньшей мере, в течение 12-24 часов и может быть выписан только после полного купирования симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалась случаи ангионевротического отека тонкого кишечника. Данных пациентов беспокоили абдоминальные боли (при наличии или отсутствии тошноты и рвоты). В некоторых случаях наблюдался и ангионевротический отек лица.

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций к ядам насекомых и прочим аллергенам повышается при ингибировании АПФ. Временная отмена Эгипреса должна рассматриваться до развития десенсибилизации.

Мониторирование электролитов

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие, как препараты рамиприла. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят: пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или пациенты, применяющие соли калия, калийсберегающие диуретики и прочие активные вещества, повышающие концентрацию сывороточного калия, или же пациенты с обезвоживанием, сердечной декомпенсацией или метаболическим ацидозом. Если одновременное применение вышеуказанных веществ показано, то требуется регулярный мониторинг концентрации сывороточного калия.

Мониторирование электролитов

Гипонатремия

СНСАДГ и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, получавших рамиприл. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного натрия у пожилых людей, а также у других пациентов, подверженных риску развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались редко; также сообщалось о случаях подавления деятельности костного мозга. Мониторинг числа лейкоцитов рекомендован для обнаружения возможной лейкопении. В начальной фазе лечения рекомендован более частый мониторинг у пациентов с нарушенной функцией почек, у пациентов с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) и у всех пациентов, получающих также лечение другими препаратами, которые могут вызывать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов европеиодной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективен в понижении ЛД у пациентов негроидной расы, страдающих гипертензией, возможно из-за превалирования у таких пациентов гипертензии с низкими уровнями ренина.

Кашель

В ходе лечения ингибиторами АПФ сообщались случаи кашля. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться в дифференциальной диагностике кашля.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ в редких случаях сопровождалось развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита, и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен.

Пациенты после трансплантации почек

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки недостаточен.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Эгипрес у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Прочие предупреждения

В состав капсул 5 мг/5 мг и 5мг/10 мг входит краситель красный очаровательный (Е129), а в состав капсул 10 мг/5 мг и 10 мг/10 мг - краситель азорубин (Е122). Эти красители могут вызвать аллергические реакции.

Необходимость прекращения лечения

В случае необходимости прекращения лечения дозу препарата Эгипрес следует уменьшать постепенно.

В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические ЛС, снижение концентрации внимания). После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

Информация о передозировке препарата Эгипрес отсутствует.

Амподипин

Симптомы передозировки: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе, с развитием шока и летального исхода).

Лечение: Назначение активированного угля (особенно в первые 2 часа после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения конечностям, активное поддержание функций ССС, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль за ОЦК и диурезом.

Для восстановления тонуса сосудов и АД. если нет противопоказаний, может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов. Применяют внутривенное введение глюконата кальция.

Амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, поэтому гемодиализ малоэффективен.

Рамиприл

Симптомы передозировки: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции ССС; к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение альфа1-адренергических агонистов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мо-ниторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии АГ вместе с тиазид-ными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипи-на (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин). Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Однократный прием 100 мг силдеиафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют), возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина (Cmin) в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина. Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбино-вое время).

Циметидин; не влияет на фармакокинетику амлодипина. В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутоеый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфруто-вого сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого - усиление гипотензивного эффекта.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды: их однократный прием не оказывает существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиа-зема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов (от 69 до 87 лет) с АГ отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромщин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости. Ингибиторы механистической мишени для рапамыцина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin): ингибиторы mTOR, такие как темсиролимус, сиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Рамиприл

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанные комбинации

- Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитрило-вые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций.

- Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

- Одновременное применение рамиприла с АРА II

Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

- Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем, одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ. Комбинации, которые следует применять с осторожностью

- С гепарином, солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спыронолактона], амилорид, триамтерен), другими ЛС, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; с препаратами, содержащими ко-тримоксазол [комбинированное антибактериальное средство, содержащие сульфаметоксазол и триметоприм]). Возможно развитие гиперкалемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

- С гипотензивными ЛС (например, диуретиками и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трицклическими антидепрессантами, снотворными, наркотическими, обезболивающими средствами, этанолом, баклофен, алъфузозин, доксазозын, празозии, тамсулозин, теразозин). Возможно потенцирование гипотензивного эффекта.

- С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изо-протеренолом, добутамином, допамином), с эстрогенами, с препаратами золота для парентерального введения. Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

- С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидамы), прокаинамидом, цитостатиками и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

- С солями лития. Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

- С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины)) Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения.

- С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптыном, саксаглиптином, вилдаглиптином линаглиптином. Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

- С эстрамустином. Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

- С ингибиторами механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR , например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом. Увеличение риска развития ангионевротического отека.

- С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота (долее 3 г/сутки)). Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

- С десенсибилизирующей терапией. При повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность и тяжесть развития анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

- С тканевыми активаторами плазминогена. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропириди-новыми рецепторами, блокирует "медленные" кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:

1. Расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) (постнагрузку), при этом частота сердечных сокращений (ЧСС) практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2. Расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) суточная доза амлодипина обеспечивает снижение артериального давления (АД) на протяжении 24 ч (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.

Применение амлодипина у пациентов с шиемической болезнью сердца (ИБС)

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда (ИМ), чрезкожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией) применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта, ТЛП, аорто-коронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с ХСН III-IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента (АПФ). У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в том числе он не влияет на содержание показателей липидного профиля.

Рамиприл

Рамиприлат, образующийся при участии "печеночных" ферментов активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД.

Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопретективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов (ПГ), стимулирующих образование оксида азота (NО) в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рами-прила приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.

При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингиби-рующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, "сухого" кашля) связано с повышением активности брадикинина. У пациентов с АГ прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что, соответственно, приводит к уменьшению пред-нагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии. У пациентов с высокий риском развития заболеваний ССС вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение концентрации общего холестерина (ХС), снижение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ИМ, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или про-грессирование ХСН.

У пациентов с СМ, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (ОИМ) (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой - III-IV ФК по NYHA - резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность оставляет 64-80%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 21 л/кг. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 97,5%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Препарат проникает через гематоэнцефа-лический барьер. При гемодиализе амлодипин не удаляется. Период полувыведения (T1/2) из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата один раз в сутки. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН Т1/2 увеличивается до 56-60 ч. Общий клиренс - 0,43 л/ч/кг.

Стабильная равновесная стационарная концентрация (Css) (5-15 нг/мл) достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина, он метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% исходного препарата и 60% метаболитов выводится почками, а 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

T1/2 из плазмы крови у пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается до 60 ч.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов ТСmах и максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Т1/2 до 65 ч.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дике-топиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопипе-разиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах). После приема рамиприла внутрь Сmах рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с Т]/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и Т1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, Css рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" Т1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17ч.

Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного (в/в) введения Vd рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л, соответственно.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла, 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%), соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема. Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20%) от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина (КК) менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата. У здоровых добровольцев и у пациентов с АГ после 2 недель лечения рами-прилом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой концентрации вещества в плазме в зависимости от времени (AUC).

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

При температуре не выше 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте!