Кардиолип

Кардиолип

Розувастатин (Rosuvastatinum)

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета. На поперечном разрезе - внутренний слой белого или почти белого цвета.

C10AA07. Розувастатин

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция -- 5,21 мг (в пересчете на розувастатин 5,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая -- 49,19 мг, крахмал прежелатинизированный - 24,00 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,80 мг, магния стеарат -- 0,80 мг;

оболочка таблетки: опадрай II розовый 3,20 мг (поливиниловый спирт - 1,28 мг, титана диоксид - 0,78 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 0,65 мг, тальк - 0,47 мг, краситель кармин красный (Е120) - 0,02 мг).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция -- 10,42 мг (в пересчете на розувастатин 10,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 98,38 мг, крахмал прежелатинизированный - 48,00 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 1,60 мг, магния стеарат - 1,60 мг;

оболочка таблетки: опадрай II розовый 6,40 мг (поливиниловый спирт - 2,56 мг, титана диоксид - 1,56 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 1,30 мг, тальк - 0,94 мг, краситель кармин красный (Е120) - 0,04 мг).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция - 20,84 мг (в пересчете на розувастатин 20,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 196,76 мг, крахмал прежелатинизированный - 96,00 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3,20 мг, магния стеарат - 3,20 мг;

оболочка таблетки: опадрай II розовый 12,80 мг (поливиниловый спирт - 5,12 мг, титана диоксид - 3,12 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,60 мг, тальк - 1,88 мг, краситель кармин красный (Е120) - 0,08 мг).

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит:

действующее вещество: розувастатин кальция - 41,68 мг (в пересчете на розувастатин 40,00 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) - 175,92 мг, крахмал прежелатинизированный - 81,00 мг, кросповидон - 15,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,20 мг, магния стеарат - 3,20 мг;

оболочка таблетки: Опадрай II белый (85F18422) - 12,80 мг (поливиниловый спирт - 5,12 мг, титана диоксид - 3,20 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 2,59 мг, тальк - 1,89 мг).

* первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

* семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;

* гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;

* для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;

* первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин), повышенная концентрация С-реактивного белка (>/= 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС.

Для препарата в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:

* повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

* детский возраст до 18 лет;

* заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

* тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

* миопатия и предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;

* одновременный прием циклоспорина;

* у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;

Для препарата в суточной дозе 40 мг:

* повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

* детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

* одновременный прием циклоспорина;

* у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;

* заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:

-почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);

-гипотиреоз;

-личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;

-миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

- чрезмерное употребление алкоголя;

-состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

-одновременный прием фибратов;

* применение у пациентов монголоидной расы.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5 мг, 10 мг и 20 мг:

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел "Фармакокинетика"); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг:

- Почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин), возраст старше 65 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные или опыт применения препарата у пациентов с 9-ю баллами и более по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. раздел "Фармакокинетика").

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5 мг, 10 мг, 20 мг

Кардиолип противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания").

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг

Препарат Кардиолип противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания"). При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от времени приема пищи. До начала терапии препаратом Кардиолип пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Кардиолип 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели (см. раздел "Фармакодинамика"). В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел "Особые указания"). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Кардиолип необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Применение препарата в более высокой дозе, чем 40 мг, не оправдано в связи с усилением побочных эффектов и в большинстве случаев не рекомендуется.

- Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы.

- Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин.) применение препарата Кардиолип противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин.) (см. раздел "Особые указания" "Фармакодинамика"). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.

- Пациенты с печеночной недостаточностью

Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел "Противопоказания").

Особые популяции.

- Этнические группы

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел "Особые указания"). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Кардиолип данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания").

- Генemuческий полиморфизм

У носителей генотипов SLCOIBI (OATP1B1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI C.521TT и ABCG2 С.421СС. Для пациентов-носителей генотипов С.521СС или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Кардиолип составляет 20 мг один раз в сутки (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

- Пациенты, предрасположенные к миопатии

Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (См. раздел "Противопоказания").

Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Кардиолип с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия"). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Кардиолип. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Кардиолип и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия").

Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Ниже представлены нежелательные реакции, полученные как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

- Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

редко - тромбоцитопения.

- Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль, головокружение;

очень редко - периферическая нейропатия, потеря или снижение памяти;

частота неизвестна - нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения.

- Нарушения психики:

частота неизвестна - депрессия.

- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - тошнота, запор, боль в животе;

нечасто - рвота;

редко - панкреатит;

частота неизвестна - диарея.

- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

редко - дозозависимое транзиторное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ);

очень редко - гепатит, желтуха.

- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

частота неизвестна - кашель, диспноэ.

- Нарушения со стороны иммунной системы:

редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - миалгия;

редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью и без нее (у пациентов, получавших лечение в дозах > 20 мг в сутки);

очень редко - артралгия;

частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - кожный зуд, крапивница, кожная сыпь;

частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

- Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто - протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1 % пациентов, получающих дозу препарата 10-20 мг в сутки, и у приблизительно 3 % пациентов, получающих 40 мг в сутки. Протеинурия уменьшается в процессе терапии и не связана с возникновением заболевания почек или инфекцией мочевыводящих путей;

очень редко - гематурия.

- Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

очень редко - гинекомастия.

- Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

нечасто - дозозависимое повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении активности более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) терапия препаратом Кардиолип должна быть временно приостановлена. Возможно повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови. Отмечались изменения следующих лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

- Прочие: часто - астенический синдром, частота неизвестна - периферические отеки.

О развитии следующих нежелательных явлений сообщалось во время применения некоторых статинов:

-эректильная дисфункция;

-единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении);

-сахарный диабет 2 типа, частота которого зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе).

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5 мг, 10 мг, 20 мг

- Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

- Со стороны опорно-двигательного аппарата

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

- Определение активности креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, (см. раздел "С осторожностью") необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты.

Противопоказан прием препарата Кардиолип в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы лекарственного взаимодействия", "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Кардиолип необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

- Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Кардиолип следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

- Особые популяции.

-Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

- Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ ("см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

- Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальиое заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

- Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг

- Почечные эффекты

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

- Эффекты на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

- Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз выше ВГН).

До начала терапии

При применении розувастатина, также, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и в случае необходимости терапии проводить клиническое наблюдение за пациентом во время лечения.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Кардиолип в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Кардиолип необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

- Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Кардиолип следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в плазме крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

- Особые популяции.

-Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

- Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ ("см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

- Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию препаратом Кардиолип.

- Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение, слабость).

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Симптомы: характерных именно для розувастатина симптомов не наблюдают. Они представляют собой эффекты, усиленные и подобные тем, которые описаны в разделе "Побочное действие".

Лечение: Специфического лечения при передозировке розувастатином или специфического антидота не существует. Рекомендуется своевременное промывание желудка и симптоматическое лечение, необходим контроль функции печени и активности КФК, а также мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем; гемодиализ неэффективен.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5, мг, 10 мг, 20 мг

Влияние применения других препаратов на розувастатин

- Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1 и разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

- Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см таблицу 1). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

- Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC (0-24) и Сmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания", таблицу 1).

- Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Особые указания").

- Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

- Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

- Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

- Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

- Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось; как и при применении других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты; необходимо наблюдение пациентов и при необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу препарата Кардиолип следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Кардиолип. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Кардиолип должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Кардиолип так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Кардиолип при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

(pre)+----------------------------------------------------------------+

(pre)¦Режим сопутствующей ¦Режим приема препарата¦Изменение AUC ¦

(pre)¦терапии ¦Кардиолип ¦розувастатина ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Циклоспорин 75 - 200 ¦10 мг 1 раз в сут., 10¦Увеличение в 7,1 ¦

(pre)¦мг 2 раза в сут., 6 ¦дней ¦раза ¦

(pre)¦мес. ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Атазанавир 300 мг/ ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 3,1 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг 1 раз¦ ¦раза ¦

(pre)¦в сут., 8 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Симепревир 152 мг 1 ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 2,8 ¦

(pre)¦раз в сут., 7 дней ¦ ¦раз ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Лопинавир 400 мг/ ¦20 мг 1 раз в сут., 7 ¦Увеличение в 2,1 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг ¦дней ¦раза ¦

(pre)¦2 раза в сут., 17 дней¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Клопидогрел 300 мг ¦20 мг однократно ¦Увеличение в 2 ¦

(pre)¦(нагрузочная доза), ¦ ¦раза ¦

(pre)¦затем 75 мг через 24 ч¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Гемфиброзил 600 мг ¦80 мг однократно ¦Увеличение в 1,9 ¦

(pre)¦2 раза в сут., 7 дней ¦ ¦раза ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Элтромбопаг 75 мг 1 ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 1,6 ¦

(pre)¦раз в сут., 10 дней ¦ ¦раза ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Дарунавир 600 мг/ ¦10 мг 1 раз в сут., 7 ¦Увеличение в 1,5 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг ¦дней ¦раза ¦

(pre)¦2 раза в сут., 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Типранавир 500 мг/ ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦ритонавир 200 мг ¦ ¦раза ¦

(pre)¦2 раза в сут., 11 дней¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Дронедарон 400 мг 2 ¦Нет данных ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦раза в сут. ¦ ¦раза ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Итраконазол 200 мг 1 ¦10 мг или 80 мг ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦раз в сут., 5 дней ¦однократно ¦раза ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Эзетимиб 10 мг 1 раз в¦10 мг 1 раз в сут., 14¦Увеличение в 1,2 ¦

(pre)¦сут., 14 дней ¦дней ¦раза ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Фосампренавир 700 мг/ ¦10 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг ¦ ¦ ¦

(pre)¦2 раза в сут., 8 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Алеглитазар 0,3 мг, 7 ¦40 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)¦дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Силимарин 140 мг 3 ¦10 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раза в сут., 5 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Фенофибрат 67 мг 3 ¦10 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)¦раза в сут.,7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Рифампин 450 мг 1 раз ¦20 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦в сут., 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Кетоконазол 200 мг 2 ¦80 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раз в сут., 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Флуконазол 200 мг 1 ¦80 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раз в сут., 11 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Эритромицин 500 мг 4 ¦80 мг однократно ¦Снижение на 28% ¦

(pre)¦раза в сут., 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Байкалин 50 мг 3 раза ¦20 мг однократно ¦Снижение на 47% ¦

(pre)¦в сут., 14 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------------------------------+

Влияние применения розувастатина на другие препараты

- Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.

- Пероральные контрацептивы/гормонозаместителъная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако, подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

- Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1 и разделы "Способ применения и дозы").

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см таблицу 1). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению AUC розувастатина (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC <0-24) и Сmах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. раздел "Способ применения и дозы", таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (Сmах) и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг препарата Кардиолип, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Сmах розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось; как и при применении других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты; необходимо наблюдение пациентов и при необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Дозу препарата Кардиолип следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими AUC (экспозицию) розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением одновременно с препаратом Кардиолип. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Кардиолип должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Кардиолип так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Кардиолип при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

(pre)+---------------------------------------------------------------+

(pre)¦Режим сопутствующей ¦Режим приема препарата¦Изменение AUC ¦

(pre)¦терапии ¦Кардиолип ¦розувастатина ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Циклоспорин 75 - 200 ¦10 мг 1 раз в сутки, ¦Увеличение в 7,1 ¦

(pre)¦мг 2 раза в сутки, 6 ¦10 дней ¦раза ¦

(pre)¦мес. ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Атазанавир 300 мг/ ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 3,1 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг 1 ¦ ¦раза ¦

(pre)¦раз в сутки, 8 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Симепревир 150 мг 1 ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 2,8 ¦

(pre)¦раз в сутки, 7 дней ¦ ¦раз ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Лопинавир 400 мг/ ¦20 мг 1 раз в сутки, 7¦Увеличение в 2,1 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг 2 ¦дней ¦раза ¦

(pre)¦раза в сутки, 17 дней¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Клопидогрел 300 мг ¦20 мг однократно ¦Увеличение в 2 ¦

(pre)¦(нагрузочная доза), ¦ ¦раза ¦

(pre)¦затем 75 мг через 24 ¦ ¦ ¦

(pre)¦ч ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Гемфиброзил 600 мг 2 ¦80 мг однократно ¦Увеличение в 1,9 ¦

(pre)¦раза в сутки, 7 дней ¦ ¦раза ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Элтромбопаг 75 мг 1 ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 1,6 ¦

(pre)¦раз в сутки, 10 дней ¦ ¦раза ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Дарунавир 600 мг/ ¦10 мг 1 раз в сутки, 7¦Увеличение в 1,5 ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг 2 ¦дней ¦раза ¦

(pre)¦раза в сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Типранавир 500 мг/ ¦10 мг однократно ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦ритонавир 200 мг 2 ¦ ¦раза ¦

(pre)¦раза в сутки, 11 дней¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Дронедарон 400 мг 2 ¦Нет данных ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦раза в сутки ¦ ¦раза ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Итраконазол 200 мг 1 ¦10 мг или 80 мг ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦раз в сутки, 5 дней ¦однократно ¦раза ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Эзетимиб 10 мг 1 раз ¦10 мг 1 раз в сутки, ¦Увеличение в 1,2 ¦

(pre)¦в сутки, 14 дней ¦14 дней ¦раза ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Фосампренавир 700 мг/¦10 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦ритонавир 100 мг 2 ¦ ¦ ¦

(pre)¦раза в сутки, 8 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Алеглитазар 0,3 мг, 7¦40 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)¦дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Силимарин 140 мг 3 ¦10 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раза в сутки, 5 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Фенофибрат 67 мг 3 ¦10 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)¦раза в сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Рифампин 450 мг 1 раз¦20 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦в сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Кетоконазол 200 мг 2 ¦80 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раз в сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Флуконазол 200 мг 1 ¦80 мг однократно ¦Без изменений ¦

(pre)¦раз в сутки, 11 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Эритромицин 500 мг 4 ¦80 мг однократно ¦Снижение на 28 % ¦

(pre)¦раза в сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------+----------------------+------------------¦

(pre)¦Байкалин 50 мг 3 раза¦20 мг однократно ¦Снижение на 47 % ¦

(pre)¦в сутки, 14 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+---------------------------------------------------------------+

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина К: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Гиполипидемический препарат, селективный конкурентный ингибитор фермента ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей 3-гидрокси-З-метилглутарилКоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-I). В результате действия розувастатина наблюдается снижение коэффициента (индекса) атерогенности, что характеризует улучшение липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией.

Индекс атерогенности = (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС-ЛПВП.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения розувастатином. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с или без гипертриглицеридемии, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (в отношении концентрации ХС-ЛПВП), однако сама возможность таких сочетаний должна решаться лечащим врачом с учетом возможных рисков (см. также раздел "Особые указания").

- Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmax) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

- Метаболизм

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем изначальный розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

- Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

- Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов.

- Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

- Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и Сmax (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина среди европеоидов и представителей негроидной расы.

- Почечная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

- Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

- Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCOIBI (OATP1B1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI C.521TT и ABCG2 С.421СС.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5 мг, 10 мг и 20 мг:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг:

18 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 5 мг, 10 мг и 20 мг:

При температуре не выше 25град.С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

ТАБЛЕТКИ, ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ 40 мг:

При температуре не выше 25град.С в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке).

Хранить в недоступном для детей месте.