Розувастатин

Розувастатин (Rosuvastatin)

Розувастатин (Rosuvastatinum)

гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

Круглые двояковыпуклые таблетки (дозировки 5 мг и 20 мг) или продолговатые двояковыпуклые таблетки с риской с каждой стороны (дозировки 10 мг и 40 мг), покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

C10AA07. Розувастатин

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Дозировка 5 мг

действующее вещество: розувастатин кальция - 5,2 мг (в пересчете на розувастатин - 5,0 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 54,9 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 18,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 6,5 мг, кросповидон - 4,5мг магния стеарат - 0,9 мг;

пленочная оболочка: [гипромеллоза - 1.6200 мг, тальк - 0,5400 мг, титана диоксид - 0,2862 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 0,2430 мг, железа оксид красный (железа оксид) - 0,0108 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (60%), тальк (20%), титана диоксид ((0,6%), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] - 2.7000 мг.

Дозировка 10 мг

действующее вещество: розувастатин кальция - 10,4 мг (в пересчете на розувастатин - 10,0 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 109,8 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 36,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 13,0 мг, кросповидон - 9,0 мг магния стеарат - 1,8 мг;

пленочная оболочка: [гипромеллоза - 3,2400 мг, тальк - 1,0800 мг, титана диоксид - 0,5724 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 0.4860 мг, железа оксид красный (железа оксид) - 0,0216 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая пшромеллозу (60%), тальк (20%), титана диоксид (10,6%), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] - 5,4000 мг.

Дозировка 20 мг

действующее вещество: розувастатин кальция - 20,8 мг (в пересчете на розувастатин - 20,0 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат -- 219,6 мг. микрокристаллическая целлюлоза - 72,0 мг. кальция гидрофосфата дигидрат - 26,0 мг, кросповидон - 18,0 мг,

магния стеарат - 3,6 мг;

пленочная оболочка: [гипромеллоза - 6,4800 мг, тальк - 2,1600 мг, титана диоксид - 1,1448 мг. макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 0,9720 мг, железа оксид красный (железа оксид) - 0,0432 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (60%), тальк (20%), титана диоксид (10,6%), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] - 10.8000 мг.

Дозировка 40 мг

действующее вещество: розувастатин кальция - 41,6 мг (в пересчете на розувастатин - 40,0 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 439,2 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 144,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 52,0 мг, кросповидон - 36,0 мг, магния стеарат - 7,2 мг;

пленочная оболочка: [гипромеллоза - 12.9600 мг, тальк - 4,3200 мг, титана диоксид - 2,2896 мг. макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 1,9440 мг, железа оксид красный (железа оксид) - 0.0864 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу (60%). тальк (20%), титана диоксид (10,6%), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0.4 %)] - 21,6000 мг.

- первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидосодержащей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не достаточно эффективна;

- гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;

- для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;

- первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин. повышенная концентрация С-реактивного белка (более 2 мг/л) при наличии как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальна

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

- детский возраст до 18 лет;

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

- миопатия;

- одновременный прием циклоспорина;

- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;

- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

- детский возраст до 18 лет;

- одновременный прием циклоспорина;

- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

- пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:

- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;

- чрезмерное употребление алкоголя;

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

- одновременный прием фибратов;

- пациентам монголоидной расы.

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:

- наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов;

- чрезмерное употребление алкоголя;

- возраст старше 65 лет;

- состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;

- расовая принадлежность (пациенты монголоидной расы);

- одновременное назначение с фибратами (см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- заболевания печени в анамнезе;

- сепсис;

- артериальная гипотензия;

- обширные хирургические вмешательства;

- травмы;

- тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:

- почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин);

- возраст старше 65 лет;

- заболевания печени в анамнезе;

- сепсис;

- артериальная гипотензия;

- обширные хирургические вмешательства;

- травмы;

- тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные или опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. раздел "Фармакологические свойства").

- Беременность

Препарат Розувастатин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоЛ-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае наступления беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть прекращен немедленно.

- Период грудного вскармливания

Препарат Розувастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить.

Внутрь, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглотить целиком, запивая водой. Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Извлекать таблетку из контурной ячейковой упаковки необходимо аккуратно. Для удобства применения на таблетки дозировкой 10 мг и 40 мг нанесена двусторонняя риска (для возможности применения половины дозы), и при неосторожном извлечении путем сильного надавливания таблетка может сломаться пополам (по риске), что не влияет на применение - при необходимости можно использовать обе половинки. До начала терапии препаратом Розувастатин пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг препарата Розувастатин один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина в плазме крови и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, через 4 недели врач может увеличить дозу (см. раздел "Фармакодинамика").

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел "Побочное действие"), увеличение дозы до 40 мг после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4 недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста (см. раздел "Особые указания").

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Розувастатин в дозе 40 мг.

Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости проводится коррекция дозы).

- Пожилые пациенты

Не требуется коррекция дозы.

- Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК 30-60 мл/мин группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел "С осторожностью").

- Сопутствующая терапия

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розувастатин с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может возрастать риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. раздел "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розувастатин. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розувастатин. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розувастатин и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто >/= 1/10;

часто от >/= 1/100 до < 1/10;

нечасто от >/= 1/1000 до < 1/100;

редко от >/= 1/10000 до < 1/1000;

очень редко < 1/10000. включая отдельные сообщения;

частота неизвестна -- по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы:

редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы:

часто - сахарный диабет 2 типа.

Со стороны центральной нервной системы:

часто - головная боль, головокружение;

очень редко -- потеря или снижение памяти;

частота неизвестна - периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы:

частота неизвестна- кашель, одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - запор, тошнота, боли в животе;

редко - панкреатит;

частота неизвестна --диарея.

Со стороны кожных покровов:

нечасто - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;

частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов кроветворения:

частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто - миалгия;

редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз;

очень редко -- артралгия:

частота неизвестна -- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности, при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимающих розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена (см. раздел "Особые указания").

Со стороны мочевыделительной системы:

очень редко - гематурия;

часто - протеинурия.

Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг. и приблизительно у 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Со стороны печены:

редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз;

очень редко - желтуха, гепатит.

При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы.

частота неизвестна - гинекомастия.

Лабораторные показатели:

частота неизвестна -- повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутаминтранспептидазы, щелочной фосфатазы. нарушения функции щитовидной железы.

Прочие:

часто - астенический синдром;

частота неизвестна - периферические отеки.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении статинов).

- Влияние на почки

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания ночек. У пациентов, принимающих препарат Розувастатин в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

- Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

- Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

- До начала терапии

При назначении препарата Розувастатин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

- Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости иди спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протсазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Розувастатин и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розувастатин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розувастатин в дозе 40 мг совместно с фибратами. (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Противопоказания").

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости проводится коррекция дозы).

- Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в плазме крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розувастатин.

- Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

- Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется совместное применение препарата Розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Лактоза

Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с лактозной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

- Интерстициальные заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

- Сахарный диабет 2 типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами или использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

Cимптомы:

Симптомы представляют собой эффекты, усиленные и подобные тем, которые описаны в разделе "Побочное действие". Характерных именно для розувастатина симптомов не наблюдается.

Лечение:

Специфического лечения или специфического антидота при передозировке розувастатином не существует. Рекомендуется своевременное промывание желудка и симптоматическое лечение, необходим контроль функции печени и активности КФК, а также мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Гемодиализ неэффективен.

Влияние применения других препаратов на розувастатин

- Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу и разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

- Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Препарат Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел "Противопоказания").

- Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ и розувастатина может приводить к значительному увеличению AUC розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUС(0-24) и Сmax розувастатина приблизительно в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатипа и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания", таблицу).

- Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном приеме препарата Розувастатин с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг; прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Особые указания").

- Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатипа у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розувастатин и эзетимибом.

- Антациды: одновременное применение розувастатипа и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатипа примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатипа. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

- Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

- Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами па уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

- Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркстинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приеме препарата Розувастатин.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина

Дозу препарата Розувастатин следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими AUC розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розувастатин. Если ожидается увеличение AUC в 2 раза и более, начальная доза препарата Розувастатин должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин так, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение AUC в 3,1 раза).

Таблица

Влияние сопутствующей терапии на AUC розувастатина (данные приведены в порядке убывания) -- результаты опубликованных клинических исследований:

(pre)+----------------------------------------------------------------+

(pre)¦Режим сопутствующей терапии ¦Режим приема ¦Изменение AUC ¦

(pre)¦ ¦розувастатина ¦розувастатина ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Циклоспорин 75-200 мг два раза¦10 мг один раз ¦Увеличение в 7,1 ¦

(pre)¦в сутки, 6 месяцев ¦в сутки, 10 ¦раза ¦

(pre)¦ ¦дней ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Атазанавир 300 мг/ритонавир ¦10 мг ¦Увеличение в 3.1 ¦

(pre)¦100 мг один раз в сутки, 8 ¦однократно ¦раза ¦

(pre)¦дней ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Симепревир 150 мг один раз в ¦10 мгоднократно¦Увеличение в 2,8 ¦

(pre)¦сутки, 7 дней ¦ ¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Лопинавир 400 мг/ритонавир 100¦20 мг один раз ¦Увеличение в 2,1 ¦

(pre)¦мг два раза в сутки, 17 дней ¦в сутки, 7 дней¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Клопидогрел 300 мг ¦20 мг ¦Увеличение в 2 ¦

(pre)¦(нагрузочная доза), затем 75 ¦однократно ¦раза ¦

(pre)¦мг через 24 часа ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Гемфиброзил 600 мг два раза в ¦80 мг ¦Увеличение в 1,9 ¦

(pre)¦сутки. 7 дней ¦однократно ¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Элтромбопаг 75 мг один раз в ¦10 мг ¦Увеличение в 1,6 ¦

(pre)¦сутки, 10 дней ¦однократно ¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Дарунавир 600 мг/ритонавир 100¦10 мг один раз ¦Увеличение в 1.5 ¦

(pre)¦мг два раза в сутки, 7 дней ¦в сутки. 7 дней¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Типранавир 500 мг/ритонавир ¦10 мг ¦Увеличение в 1,4 ¦

(pre)¦200 мг два раза в сутки. 11 ¦однократно ¦раза ¦

(pre)¦дней ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Дронедарон 400 мг два раза в ¦Нет данных ¦Увеличение в 1.4 ¦

(pre)¦сутки ¦ ¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Итраконазол 200 мг один раз в ¦10 мг или 80 мг¦Увеличение в 1.4 ¦

(pre)¦сутки. 5 дней ¦однократно ¦раза ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Эзетимиб 10 мг один раз в ¦10 мг один раз ¦Увеличение в 1,2 ¦

(pre)¦сутки, 14 дней ¦в сутки, 14 ¦раза ¦

(pre)¦ ¦дней ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Фосампренавир 700 мг/ритонавир¦10 мг ¦Без изменений ¦

(pre)¦100 мг два раза в сутки, 8 ¦однократно ¦ ¦

(pre)¦дней ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней ¦40 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Силимарин 140 мг три раза в ¦10 мг ¦Без изменений ¦

(pre)¦сутки. 5 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Фенофибрат 67 мг три раза в ¦10 мг, 7 дней ¦Без изменений ¦

(pre)¦сутки, 7 дней ¦ ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Рифампицин 450 мг один раз в ¦20 мг ¦Без изменений ¦

(pre)¦сутки, 7 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Кетоконазол 200 мг два раза в ¦80 мг ¦Без изменений ¦

(pre)¦сутки. 7 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Флуконазол 200 мг один раз в ¦80 мг ¦Без изменений ¦

(pre)¦сутки, 11 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Эритромицин 500 мг четыре раза¦80 мг ¦Снижение на 28 % ¦

(pre)¦в сутки, 7 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+------------------------------+---------------+-----------------¦

(pre)¦Байкалин 50 мг три раза в ¦20 мг ¦Снижение на 47 % ¦

(pre)¦сутки, 14 дней ¦однократно ¦ ¦

(pre)+----------------------------------------------------------------+

Влияние применения розувастатина на другие препараты

- Антагонисты витамина К: начало терапии препаратом Розувастатин или увеличение его дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например. варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (MHO). Отмена препарата Розувастатин или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.

- Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и заместительной гормональной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

- Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего З-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число рецепторов Хс-ЛПНП на поверхности клеток печени, повышая захват и катаболизм Хс-ЛПНП. что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП). уменьшая тем самым общее количество Хс-ЛПНП и Хс-ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего холестерина. триглицеридов (ТГ). повышает концентрацию холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), холестерина пелипопротеидов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию аполипопротеина А I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холсстерин/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПНП/ Хс-ЛПВП и соотношение апоВ/апоА-1.

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (в отношении концентрации Хс-ЛПВП), однако возможность таких сочетаний должна оцениваться лечащим врачом с учетом возможных рисков (см. раздел "Особые указания").

- Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (Сmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

- Метаболизм

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма Хс-ЛПНП.

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%), является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина. является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМК-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

- Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. T1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

- Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

- Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

- Этнические группы

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и Сmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

- Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.

Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

- Печеночная недостаточность

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

- Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин. связываются с транспортными белками OATP1BI (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) C.42IAA отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТи ABCG2 С.421СС.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.