Симбринза

Симбринза

Бримонидин+Бринзоламид (Brimonidine+Brinzolamide)

противоглаукомное средство - карбоангидразы ингибитор

Однородная суспензия белого или почти белого цвета.

S01EC54. Бринзоламид, в комбинациях с другими препаратами

1 мл препарата содержит:

действующие вещества: бримонидина тартрат - 2 мг, бринзоламид - 10 мг;

вспомогательные вещества: карбомер 974Р, натрия хлорид, маннитол, пропиленгликоль, тилоксапол, борная кислота, бензалкония хлорид, натрия гидроксид и/или кислота хлористоводородная, вода очищенная.

Снижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией, у которых монотерапия не обеспечивает достаточного снижения ВГД.

- Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам, или к сульфонамидам;

- При терапии ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);

- При применении антидепрессантов, оказывающие влияние на норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин);

- Тяжелое нарушением функции почек;

- Гиперхлоремический ацидоз;

- Новорожденные и дети в возрасте до 2 лет

- Закрытоугольная глаукома в анамнезе;

- Нарушения функции печени;

- Нарушения со стороны роговицы;

- Тяжелые, нестабильные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания;

- Депрессия;

- Церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия или облитерирующий тромбангиит;

- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

- Дети в возрасте от 2 до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности;

- При одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС;

- При совместном применении с препаратами, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов;

- При совместном применении с антигипертензивными средствами и(или) сердечными гликозидами;

- При одновременном лечении (или изменении дозы) системными препаратами (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами альфа-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности;

- Ношение контактных линз;

- Пациентам с риском нарушения функции почек.

Беременность

Данные о применении препарата Симбринза у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

После системного введения бринзоламид вызывал тератогенный эффекту крыс. У кроликов такого действия не наблюдалось. В исследованиях перорального применения бринзоламида у животных прямого отрицательного действия на репродуктивную функцию не выявлено. В исследованиях на животных бримонидин проникал через плаценту и в ограниченных количествах попадал в кровоток эмбриона.

Не рекомендуется применять препарат Симбринза во время беременности и у женщин, репродуктивного возраста, не использующих надежных мер контрацепции.

Грудное вскармливание

Не установлено, выделяется ли препарат Симбринза с грудным молоком у женщин.

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на животных показали, что после перорального применения в грудное молоко выделяется минимальное количество бринзоламида. Бримонидин выделяется в грудное молоко после перорального применения.

Препарат Симбринза не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Доклинические данные не показали влияния бринзоламида или бримонидина на фертильность.

Нет данных о влиянии препарата Симбринза на фертильность при местном офтальмологическом применении у людей.

Препарат предназначен для местного применения.

У взрослых препарат применяют по 1 капле препарата Симбринза в конъюнктивальный мешок 2 раза в сутки.

Перед применением флакон необходимо хорошо встряхнуть.

После применения препарата для уменьшения риска развития системных побочных реакций рекомендуется закрытие век и легкое надавливание пальцем на область проекции слезных мешков у внутреннего угла глаза в течение 2 минут после инстилляции препарата - это снижает системную абсорбцию препарата и способствует усилению местного действия, (см. раздел "Особые указания").

Не следует прикасаться кончиком пипетки флакона к векам и другим поверхностям, чтобы избежать контаминации раствора. Плотно закрывайте флакон после применения.

Препарат Симбринза может применяться одновременно с другими офтальмологическими лекарственными препаратами для местного применения с целью снижения внутриглазного давления. Если применяется более чем один офтальмологический лекарственный препарат для местного применения, между применением препаратов следует соблюдать интервал не менее 5 минут.

В случае пропуска дозы лечение следует продолжить со следующей дозы согласно расписанию. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный(ые) глаз(а) 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

- Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

- Применение у пациентов с нарушением функции печени и/или почек

Применение препарата Симбринза у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, поэтому рекомендуется с осторожностью применять препарату таких пациентов (см. раздел "С осторожностью").

Применение препарата Симбринза не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентов с гиперхлоремическим ацидозом. Поскольку бринзоламид в составе препарата Симбринза и его метаболиты выводятся из организма преимущественно почками, препарат Симбринза противопоказан таким пациентам (см. раздел "Противопоказания").

- Дети

Безопасность и эффективность препарата Симбринза у детей и подростков от 2 до 18 лет не изучались, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендовано (см. раздел "Противопоказания "). Препарат Симбринза противопоказан у новорожденных и детей в возрасте младше 2 лет по причинам, связанным с безопасностью (см. раздел "Противопоказания").

В клинических исследованиях с применением препарата Симбринза 2 раза в сутки наиболее распространенными нежелательными реакциями были гиперемия глаз и реакции аллергического типа со стороны глаз, встречающиеся примерно у 6-7% пациентов, и дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после закапывания), наблюдающаяся примерно у 3% пациентов. Профиль безопасности препарата Симбринза был аналогичен профилю безопасности отдельных его компонентов (бринзоламид 10 мг/мл и бримонидин 2 мг/мл).

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время клинических исследований с применением препарата Симбринза 2 раза в сутки, а также во время клинических исследований и пострегистрационного наблюдения при применении отдельных компонентов, бринзоламида и бримонидина.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, <1/10), нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Внутри каждой группы по частоте возникновения нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

нечасто - назофарингит(2), фарингит(2), синусит(2);

частота неизвестна - ринит(2).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто - уменьшение количества эритроцитов(2), повышенный уровень хлоридов(2).

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто - реакции гиперчувствительности(3).

Нарушения психики:

нечасто - апатия(2), депрессия(2),(3), подавленное настроение(2), бессонница(1), снижение либидо(2),

кошмарные сновидения(2), нервозность(2).

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - сонливость(1), головокружение(3), дисгевзия(1);

нечасто - головная боль(1), моторная дисфункция(2), амнезия(2), ухудшение памяти(2), парестезия(2);

очень редко - обморок(3);

частота неизвестна - тремор(2), гипестезия(2), агевзия(2).

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - аллергическая реакция со стороны глаз(1), кератит(1), боль в глазах(1), дискомфорт в глазах(1), нечеткость зрения(1), нарушение зрения(3), гиперемия глаз(1), побледнение конъюнктивы(3);

нечасто - эрозия роговицы(1), отек роговицы(2), блефарит(1), отложения в роговице (преципитаты)(1), нарушения со стороны конъюнктивы (сосочки)(1), фотофобия(1), фотопсия(2), отек глаза(2), отек века(1), отек конъюнктивы(1), сухость глаза(1), выделения из глаза(1), снижение остроты зрения(2), усиленное слезоотделение(1), птеригиум(2), эритема века(1), мейбомиит(2), диплопия(2), боль в глазах при ярком свете(2), гипестезия глаза(2), пигментация склеры(2), субконъюнктивальная киста(2), чувство дискомфорта в глазах(1), астенопия(1);

очень редко - увеит(3), миоз(3);

частота неизвестна - нарушения зрения(2), мадароз(2).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто - головокружение(1), звон в ушах(2).

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - кардиореспираторный дистресс(2), стенокардия(2), аритмия(3), ощущение сердцебиения(2),(3), нерегулярный сердечный ритм(2), брадикардия(2),(3), тахикардия(3).

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто - снижение артериального давления(1);

очень редко - повышение артериального давления(3).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто - одышка(2), гиперреактивность бронхов(2), глоточно-гортанная боль(2), сухость в горле(1), кашель(2), носовое кровотечение(2), заложенность верхних дыхательных путей(2), заложенность носа(1), ринорея(2), раздражение глотки(2), сухость в носовой полости(1), постназальный синдром(1), чихание(2);

частота неизвестна - астма(2).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - сухость во рту(1);

нечасто - диспепсия(1), эзофагит(2), дискомфорт в животе(1), диарея(2), рвота(2), тошнота(2), учащенная дефекация(2), метеоризм(2), гипестезия полости рта(2), парестезия полости рта(1).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

частота неизвестна - отклонение показателей функции печени от нормы(2).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто - контактный дерматит(1), крапивница(2), сыпь(2), макулопапулезная сыпь(2), генерализованный зуд(2), алопеция(2), уплотнение кожи(2);

частота неизвестна - отек лица(3), дерматит(2),(3), эритема(2),(3).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто - боль в спине(2), мышечные спазмы(2), миалгия(2);

частота неизвестна - артралгия(2), боль в конечностях(2).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто - боль в области почек(2);

частота неизвестна - поллакиурия(2);

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто - эректильная дисфункция(2);

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто - боль(2), дискомфорт в области грудной клетки(2), ухудшение самочувствия(2), ощущение тревоги(2), раздражительность(2), остатки лекарственного препарата(1);

частота неизвестна - боль в грудной клетке(2), периферический отек(2),(3).

Примечание

1) нежелательные реакции, наблюдаемые при применении препарата Симбринза.

2) дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.

3)Дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии бримонидином.

Описание отдельных нежелательных реакций

Дисгевзия была наиболее частой системной нежелательной реакцией, связанной с применением препарата Симбринза (3,4 %). Вероятно, это связано с попаданием глазных капель в носоглотку через носослезный канал и в основном связано с наличием бринзоламида в составе препарата Симбринза. Окклюзия носослезного канала или легкое закрытие век после закапывания может уменьшить частоту возникновения этого эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").

Препарат Симбринза содержит бринзоламид, сульфаниламидный ингибитор карбоангидразы, который проникает в системный кровоток. Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы, системы крови, почек и метаболизма главным образом связаны с системным действием ингибиторов карбоангидразы. При местном применении ингибиторов карбоангидразы могут развиться те же нежелательные реакции, что и при пероральном применении.

Нежелательные реакции, связанные с содержанием бримонидина в составе препарата Симбринза, включают развитие аллергических реакций со стороны глаз, повышенную утомляемость и/или сонливость, а также сухость во рту. Применение бримонидина ассоциируется с минимальным снижением артериального давления. У некоторых пациентов, которые получали препарат Симбринза, наблюдалось снижение артериального давления, подобное наблюдаемому при применении бримонидина в монотерапии.

Лекарственный препарат не следует вводить инъекционно. Пациентов следует инструктировать, чтобы они не принимали препарат Симбринза внутрь.

Влияние на орган зрения

Применение препарата Симбринза не изучалось у пациентов с закрытоугольной глаукомой и его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Возможное влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями со стороны роговицы не изучалось (особенно у пациентов с малым количеством эндотелиальных клеток). Также не изучалось применение препарата у пациентов, которые носят контактные линзы, в связи с чем рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут повлиять на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз может увеличить риск поражения роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями со стороны роговицы, включая пациентов с сахарным диабетом или с дистрофией роговицы. Препарат Симбринза может применяться при ношении контактных линз при тщательном наблюдении (см. ниже в подразделе "Бензалкония хлорид").

Бримонидина тартрат может вызывать аллергические реакции со стороны глаз. При возникновении аллергических реакций лечение препаратом следует прекратить. Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности замедленного типа со стороны глаза при применении бримонидина тартрата, в некоторых случаях протекающих с повышением ВГД.

Потенциальные эффекты после прекращения лечения препаратом Симбринза не изучались, в частности не оценивалась длительность влияния препарата на уровень ВГД.

После прекращения применения бринзоламида ожидается сохранение эффекта на снижение ВГД в течение 5-7 дней. Снижение ВГД при применении бримонидина может продолжаться дольше.

Системные эффекты

Препарат Симбринза содержит бринзоламид, сульфаниламидный ингибитор карбоангидразы, который, несмотря на местное применение, проникает в системный кровоток. При местном применении сульфаниламидов могут возникать те же нежелательные реакции, что и при системном. При появлении признаков серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить применение препарата.

Нарушения со стороны сердца

После применения препарата Симбринза у некоторых пациентов наблюдалось незначительное снижение артериального давления. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении антигипертензивных препаратов и (или) сердечных гликозидов, а также у пациентов с тяжелыми или нестабильными и неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Препарат Симбринза следует применять с осторожностью у пациентов с депрессией, недостаточностью мозгового кровообращения или коронарной недостаточностью, синдромом Рейно, ортостатической гипотензией или облитерирующим тромбангиитом.

Нарушения кислотно-щелочного баланса

При применении пероральных ингибиторов карбоангидразы сообщалось о нарушениях кислотно-щелочного баланса. Препарат Симбринза содержит бринзоламид, ингибитор карбоангидразы, который, несмотря на местное применение, проникает в системный кровоток. При местном применении препарата Симбринза могут возникать те же нежелательные реакции, что и при применении пероральных ингибиторов карбоангидразы (т.е. нарушения кислотно-щелочного баланса) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с риском нарушения функции почек из-за возможного риска развития метаболического ацидоза. Препарат Симбринза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печени

Применение препарата Симбринза не изучалось у пациентов с нарушением функции печени; следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы").

Способность к концентрации внимания

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пожилых пациентов. Препарат Симбринза проникает в системный кровоток, поэтому эти явления могут наблюдаться при местном применении препарата (см. раздел "Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами").

Бензалкония хлорид

Препарат Симбринза содержит бензалкония хлорид, который может вызвать раздражение глаз и изменить цвет мягких контактных линз. Избегайте попадания препарата на мягкие контактные линзы. Пациентов следует проинструктировать снимать контактные линзы перед закапыванием препарата Симбринза и подождать как минимум 15 минут перед их повторной установкой.

Сообщалось, что бензалкония хлорид вызывает точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. При частом или продолжительном применении требуется тщательный мониторинг.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Симбринза у детей и подростков от 2 до 18 лет не установлены. В случаях, когда бримонидин в виде глазных капель применяли как часть лечения врожденной глаукомы у новорожденных и младенцев, были зарегистрированы симптомы передозировки бримонидина (такие как потеря сознания, снижение артериального давления, гипотония, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ). Поэтому препарат Симбринза противопоказан детям в возрасте младше 2 лет (см. раздел "Противопоказания").

Лечение детей в возрасте от 2 лет и старше (особенно у лиц в возрасте 2-7 лет и/или массой тела менее 20 кг) не рекомендуется вследствие возможного возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (см. раздел "Передозировка").

Препарат Симбринза оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Препарат Симбринза может вызывать головокружение, утомляемость и (или) сонливость, что может оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Возможна временная нечеткость зрения или другие расстройства зрения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Если при применении препарата возникает нечеткость зрения, пациенту необходимо подождать до восстановления зрения, прежде чем приступать к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пожилых пациентов (см. раздел "Особые указания").

В случае передозировки препарата Симбринза следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо контролировать проходимость дыхательных путей пациента.

В связи с наличием бринзоламида в составе препарата Симбринза, могут возникнуть электролитный дисбаланс, ацидоз, а также нарушения со стороны нервной системы.

Следует контролировать содержание электролитов в сыворотке крови (в частности, калия) и рН крови.

Имеется весьма ограниченная информация в отношении случайного проглатывания бримонидина в составе препарата Симбринза у взрослых пациентов. До настоящего времени единственным зарегистрированным нежелательным явлением является снижение артериального давления. Сообщалось, что эпизод гипотензии сопровождался рикошетным повышением артериального давления.

Имеются сообщения о том, что передозировка другими пероральными альфа-2-агонистами вызывает такие симптомы, как снижение артериального давления, астения, рвота, летаргия, седация, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания и судороги.

Дети

Имеются сообщения о возникновении у детей серьезных нежелательных явлений после случайного проглатывания бримонидина в составе препарата Симбринза. У пациентов возникали симптомы угнетения ЦНС: временное развитие коматозного состояния или сниженный уровень сознания, летаргия, сонливость, гипотония, брадикардия, гипотермия, бледность, угнетение дыхания и апноэ, которые требовали госпитализации в отделение интенсивной терапии и интубации по показаниям. Согласно сообщениям, все явления были обратимы в течение 6-24 часов.

Специальные исследования лекарственных взаимодействий с препаратом Симбринза не проводились.

Препарат Симбринза противопоказан пациентам, получающим ингибиторы моноаминооксидазы и антидепрессанты, оказывающие влияние на норадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин), (см. раздел "Противопоказания"). Трициклические антидепрессанты могут ослаблять способность препарата Симбринза снижать ВГД.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС (алкоголем, барбитуратами, опиатами, седативными препаратами или анестетиками) вследствие возможности развития аддитивного или потенцирующего эффекта.

Данные о концентрации циркулирующих катехоламинов после применения препарата Симбринза отсутствуют. Однако, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина).

Препараты класса агонистов альфа-адренорецепторов (например, бримонидина тартрат) могут уменьшать частоту пульса и снижать артериальное давление. После применения препарата Симбринза у некоторых пациентов наблюдалось небольшое снижение артериального давления. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Симбринза с антигипертензивными препаратами и(или) сердечными гликозидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при начале одновременного лечения (или изменении дозы) препаратами с системным действием (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами альфа-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности, то есть агонистами или антагонистами адренергических рецепторов (например, изопреналином, празозином).

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы, который, несмотря на применение местно, проникает в системный кровоток. Сообщалось о нарушении кислотно-щелочного баланса при применении пероральных ингибиторов карбоангидразы. У пациентов, получающих препарат Симбринза, следует учитывать возможные взаимодействия.

Существует вероятность усиления известных системных эффектов ингибиторов карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид для местного применения. Одновременное применение препарата Симбринза и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Изоферменты цитохрома Р-450, ответственные за метаболизм бринзоламида, включают CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут ингибировать метаболизм бринзоламида с участием CYP3A4. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, так как основным путем выведения являются почки. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р-450.

Механизм действия

Препарат Симбринза содержит два действующих вещества: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижают внутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и внутриглазной гипертензией (ВГГ), подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид, и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистой влаги, их механизмы действия различны.

Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа (КА-П) в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги. Бримонидин, агонист альфа-2-адренергических рецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличению увеосклерального оттока.

Абсорбция

После местного применения бринзоламид всасывается через роговицу. Вещество также проникает в системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Концентрации бринзоламида в плазме крови очень низкие. Период полувыведения из крови у людей длительный (>100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой эритроцитов. Бримонидин быстро всасывается в ткани глаза после местного применения. В исследованиях на кроликах максимальная концентрация в тканях глаза в большинстве случаев достигалась менее чем за час. Максимальные концентрации в плазме крови человека составляют <1 нг/мл и достигаются в течение <1 часа. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-3 часов. При постоянном применении накопления не наблюдается.

В клиническом исследовании изучалась фармакокинетика препарата Симбринза при местном назначении 2 и 3 раза в сутки в сравнении с монотерапией бринзоламидом и бримонидином, применяемых в тех же режимах дозирования. Фармакокинетика бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида в цельной крови при достижении равновесной концентрации была сходной при применении комбинированного препарата Симбринза и монотерапии бринзоламидом. Аналогично, фармакокинетика бримонидина при достижении равновесного состояния в плазме при применении фиксированной комбинации была схожа с той, которая наблюдалась при отдельном применении бримонидина, за исключением группы применения препарата Симбринза два раза в сутки, в которой среднее значение AUC0-12 часов было примерно на 25% меньше, чем при монотерапии бримонидином два раза в сутки. Распределение

В исследованиях на кроликах максимальные концентрации бринзоламида в тканях глаза после местного применения достигаются в переднем отрезке глаза: в роговице, конъюнктиве, водянистой влаге, радужке и цилиарном теле. Длительное присутствие в тканях глаза обусловлено связыванием препарата с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается (около 60 %) с белками плазмы крови человека.

Бримонидин проявляет сродство к пигментированным тканям глаза, в частности, радужке и цилиарному телу, что обусловлено известной способностью молекулы к связыванию с меланином. Однако, клинические и доклинические данные по безопасности показывают, что препарат хорошо переносится и безопасен при постоянном применении.

Метаболизм

Бринзоламид метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 в печени, в частности, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Основным метаболитом является N-дезэтилбринзоламид, за которым следуют N-десметоксипропиловый и О-десметиловый метаболиты, а также аналог N-пропионовой кислоты, образованный при окислении N-пропильной боковой цепи О-десметилбринзоламида. Бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид не ингибируют изоферменты цитохрома Р450 при концентрациях, по крайней мере в 100 раз превышающих максимальные системные концентрации.

Бримонидин интенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина, являющихся основными метаболитами. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолинового кольца до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.

Выведение

Бринзоламид, главным образом, выводится с мочой в неизмененном виде. У людей в моче определяется 60% бринзоламида и 6% N-десэтилбринзоламида от введенной дозы. У крыс была также показана экскреция препарата с желчью (около 30% от введенной дозы)

преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. В доклинических экспериментах in vivo метаболиты в моче составляли от 60 % до 75 % от введенной дозы препарата как при пероральном, так и внутривенном путях введения .

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика бринзоламида по своей природе является нелинейной за счет насыщаемого связывания с карбоангидразой в цельной крови и различных тканях. Экспозиция в равновесном состоянии не увеличивается пропорционально дозе.

Напротив, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в клиническом терапевтическом диапазоне доз.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Препарат Симбринза предназначен для местного действия внутри тканей глаза. Оценка внутриглазной экспозиции у человека эффективных доз не представляется возможной. Влияние фармакокинетики и фармакодинамики препарата у людей на снижение ВГД не установлено.

Другие особые популяции пациентов

Исследования с целью определения влияния возраста, расы, нарушения функции почек или печени при применении препарата Симбринза не проводились.

Исследование применения бринзоламида у японцев по сравнению с пациентами других национальностей показало сходную системную фармакокинетику в обеих группах.

Исследование бринзоламида у пациентов с нарушением функции почек показало, что системная экспозиция бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида у пациентов с умеренным нарушением функции почек в 1,6-2,8 раз превышает таковую у пациентов с нормальной функцией почек. Данное увеличение равновесных концентраций препарата и его метаболитов не вызывало ингибирования карбоангидразы эритроцитов до уровней, ассоциированных с системными побочными эффектами. Однако, применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Cmax, AUC и период полувыведения бримонидина сходны у пожилых пациентов (>65 лет) и взрослых пациентов более молодого возраста. Влияние нарушения функции почек и печени на системную фармакокинетику бримонидина не оценивалось. Учитывая низкую системную экспозицию бримонидина после местного офтальмологического применения, предполагается, что изменения экспозиции в плазме не будут клинически значимыми.

Дети

Системная фармакокинетика бринзоламида и бримонидина, в монотерапии или в комбинации, у пациентов детского возраста не изучалась.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Использовать в течение 28 дней после вскрытия флакона.

При температуре не выше 30град.С в оригинальной упаковке (флакон в пачке). Хранить в недоступном для детей месте.