Инспра

Инспра

Эплеренон (Eplerenonum)

диуретическое калийсберегающее средство

таблетки 25 мг: желтые ромбовидные таблетки, покрытые оболочкой, с надписью "NSR" над цифрой "25" на одной стороне и "Pfizer" на другой стороне;

таблетки 50 мг: желтые ромбовидные таблетки, покрытые оболочкой, с надписью "NSR" над цифрой "50" на одной стороне и "Pfizer" на другой стороне.

C03DA04. Эплеренон

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: эплеренон 25 или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай желтый YS-1-12524-A (содержит гипромеллозу, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80, красители железа оксид желтый и железа оксид красный).

Препарат Инспра показан в качестве дополнительного средства к стандартной терапии (в т.ч. с применением бета-адреноблокаторов), с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;

концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5,0 ммоль/л;

умеренная или выраженная почечная недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);

тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайдд-Пью);

одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;

редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

опыта применения препарата у детей в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется.

сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия;

одновременное применение эплеренона и:

- ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;

- препаратов, содержащих литий;

- циклоспорина или такролимуса;

- дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Внутрь.

Применение препарата Инспра не связано с приемом пищи. Для индивидуального подбора дозы могут быть использованы дозировки 25 и 50 мг. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. табл. 1). Терапию препаратом целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки.

Концентрацию калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сьюоротке крови.

Таблица 1: Подбор дозы после начала лечения

Концентрация в сыворотке крови: <5.0. Действие: увеличение дозы. Изменение дозы: с 25 мг через день до 25 мг один раз в сутки; с 25 мг один раз в сутки до 50 мг один раз в сутки.

Концентрация в сыворотке крови: 5,0-5,4. Действие: Поддерживающая доза. Изменение дозы: доза остается прежней.

Концентрация в сыворотке крови: 5,0-5,4. Действие: Снижение дозы. Изменение дозы: с 50 мг один раз в сутки до 25 мг один раз в сутки; с 25 мг один раз в сутки до 25 мг через день; с 25 мг через день - временная отмена.

Концентрация в сыворотке крови: >6.0. Действие: Отмена препарата. Изменение дозы: не применимо.

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит < 5,0 ммоль/л.

Пожилые пациенты

Коррекции стартовой дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

Коррекции стартовой дозы у больных с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в свооротке крови. Эплеренон не удаляется при диализе.

Нарушение функции печени

Коррекции стартовой дозы у больных с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких больных, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов.

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение препаратом Инспра можно начать с дозы 25 мг один раз в сутки, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг один раз в сутки.

В исследовании EPHESUS общая частота нежелательных явлений при применении препарата Инспра (78,9%) была сходной с таковой при использовании плацебо (79,5%). Из-за нежелательных явлений лечение препаратом и плацебо было прекращено у 4,4 % и 4,3 % больных соответственно. Ниже перечислены нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании EPHESUS, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых значительно превышала таковую в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: частые > 1/100, < 1/10; нечастые > 1/1000, <1/100.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечастые: эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания

Частые: гиперкалиемия.

Нечастые: дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Психические расстройства

Нечастые: бессонница.

Неврологические нарушения

Частые: головокружение.

Нечастые: головная боль.

Со стороны сердца

Нечастые: фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность.

Сосудистые нарушения

Частые: снижение артериального давления.

Нечастые: ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны системы дыхания, грудной клетки и средостения

Нечастые: фарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: диарея, тошнота.

Нечастые: метеоризм, рвота.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Нечастые: повышенная потливость, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечастые: боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: нарушение функции почек.

Общие и местные

Нечастые: астения, недомогание.

Лабораторные показатели

Нечастые: повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Инфекции

Нечастые: пиелонефрит.

В исследовании EPHESUS отмечено увеличение числа случаев инсульта у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет). Однако, частота инсульта достоверно не отличалась между группами эплеренона (30) и плацебо (22).

Гиперкалиемия: при лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, (пожилым) больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлортиазида к эплеренону препятствовало увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число больных сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследовании EPHESUS было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии. В связи с этим у таких больных лечение следует проводить с осторожностью. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушение функции печени: у больных с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов. У больных с тяжелым нарушением функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано.

Индукторы CYP3A4: одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий: во время лечения эплереноном следует избегать назначения этих средств.

Лактоза: таблетки содержат лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Беременность и кормление грудью

Сведений о применении препарата у беременных женщин нет. Препарат следует назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не известны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Эффекты на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой

Эффекты эплеренона на способность управлять автомобилем или пользоваться техникой не изучались. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако, необходимо учитывать возможность появления головокружения при лечении этим препаратом.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение артериального давления и гиперкалиемия.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с литием не изучалось. Однако, у больных, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у больных с почечной недостаточностью и у пожилых людей.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: применять эплеренон с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

Альфа1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к ослаблению антипшертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: площадь под фармакокинетической кривой (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4 - 30%). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Субстраты CYP3A: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.

Ингибиторы CYP3A4: мощные ингибиторы CYP3A4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано.

слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременный прием настойки зверобоя (St John`s Wort, мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.

Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании EPHESUS по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

Эффекты эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EPHESUS у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (фракция выброса <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась менее 5.0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов ангиотензин-превравдающего фермента (АПФ) (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), "петлевых" диуретиков (66%) или ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы (60%).

Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечнонсосудистых заболеваний. Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила соответственно 14,4 и 16,7%, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали соответственно у 26,7 и 30,0% больных. Таким образом, по данным исследования EPHESUS, в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0,85; 95% ДИ, 0,75-0,96; р= 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87; 95% ДИ, 0,79-0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечнонсосудистых заболеваний - составило 2,3 и 3,3% соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона пациентам в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального класса по классификации NYHA в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4% и 2,0% (р<0,001), гипокалиемии - 0,5% и 1,5% (р<0,001) соответственно. В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у 147 здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Всасывание и распределение:

абсолютная биодоступность эплеренона не известна. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается примерно через 2 часа. Стах и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа 1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение:

метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного препарата около 32% дозы выводилось с калом и около 67% - с мочой.

Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Особые группы

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин, и афроамериканцев. Фармакокинетика препарата существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов Стах и AUC были соответственно на 22% и 45% выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). В равновесном состоянии у афроамериканцев Стах и AUC были ниже соответственно на 19% и 26%.

Почечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона изучали у больных с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у больных с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Стах на 38% и 24% соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Стах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42% соответственно. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и Стах у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. При популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном в подгруппе больных, участвующих в исследовании EPHESUS, было установлено, что клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град. С в недоступном для детей месте.