Кордарон

Кордарон (Cordarone)

Амиодарон (Amiodaronum)

антиаритмическое средство

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Круглые таблетки от белого до белого с кремоватым оттенком цвета с линией разлома с одной стороны и с фаской с двух сторон. Имеется гравировка: символ в виде сердца над линией разлома и 200 под линией разлома, и скос от краев к линии разлома.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

C01BD01. Амиодарон

(курсив)ТАБЛЕТКИ

В одной таблетке содержится:

Действующее вещество: амиодарона гидрохлорид - 200,0 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, повидон K90F, кремния диоксид коллоидный безводный.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

В одной ампуле содержится:

Действующее вещество: амиодарона гидрохлорид - 150,0 мг;

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт, полисорбат-80, вода для инъекций.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Профилактика рецидивов

* Угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).

* Наджелудочковых пароксизмальных тахикардии:

- документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с органическими заболеваниями сердца;

- документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению;

- документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.

* Фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) и трепетания предсердий.

Профилактика внезапной аритмической смерти у пациентов группы высокого риска

* Пациенты после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 час, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%).

Препарат Кордарон может применяться при лечении нарушений ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или нарушениями функции левого желудочка.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

- Купирование приступов пароксизмальной тахикардии:

* купирование приступов желудочковой пароксизмальной тахикардии;

* купирование приступов наджелудочковой пароксизмальной тахикардии с высокой частотой сокращений желудочков, в особенности на фоне синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта;

* купирование пароксизмальной и устойчивой формы фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) и трепетания предсердий.

- Кардиореанимация при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

* Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или вспомогательным веществам препарата.

* Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

* Синдром слабости синусового узла, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада при отсутствии у пациента установленного электрокардиостимулятора (риск "остановки" синусового узла).

* Атриовентрикулярная блокада II-III степени, при отсутствии у пациента установленного электрокардиостимулятора.

* Гипокалиемия, гипомагниемия.

* Сочетание с препаратами способными удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

- антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);

- антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), дронендарон, соталол;

- другие (не антиаритмические) препараты, такие как нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид; антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам); антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол; противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол); противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении); противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин); противорвотные средства (домперидон, ондансетрон); средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); антигистаминные средства (мизоластин, астемизол, терфенадин); прочие лекарственные средства (дифеманила метилсульфат, бепридил).

* Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

* Дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз).

* Интерстициальная болезнь легких.

* Беременность (за исключением особых случаев, см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

* Период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

* Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

* Повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или вспомогательным веществам препарата.

* Синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада) в отсутствии электрокардиостимулятора (кардиостимулятора) (опасность "остановки" синусового узла).

* Атриовентрикулярная блокада (II-III ст.) в отсутствии постоянного электрокардиостимулятора.

* Нарушения внутрижелудочковой проводимости (двух- и трехпучковые блокады) в отсутствии постоянного электрокардиостимулятора. При таких нарушениях проводимости применение препарата Кордарон внутривенно возможно только в специализированных отделениях под прикрытием электрокардиостимулятора.

* Сочетание с препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардии, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

- антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);

- антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), дронендарон, соталол;

- другие (не антиаритмические) препараты, такие как нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид; антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам); антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол; противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол); противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении); противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин); противореотные средства (домперидон, ондансетрон); средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); антигистаминные средства (мизоластин, астемизол, терфенадин); прочие лекарственные средства (дифеманила метилсульфат, бепридил).

* Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.

* Выраженное снижение артериального давления, коллапс, кардиогенный шок.

* Гипокалиемия, гипомагниемия.

* Дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз).

* Беременность (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

* Период кормления грудью (см. раздел "Применение при беременности и в грудного вскармливания").

* Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

* Внутривенное струйное введение противопоказано в случае артериальной гипотензии, тяжелой дыхательной недостаточности, кардиомиопатии или сердечной недостаточности (возможно утяжеление этих состояний).

Все перечисленные выше противопоказания не относятся к применению препарата Кордарон при проведении кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

* При декомпенсированной или тяжелой хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA).

* При атриовентрикулярной блокаде I степени.

* У пациентов пожилого возраста.

* У пациентов с электрокардиостимулятором/имплантированным кардиовертером-дефибриллятором.

* При одновременном применении с препаратами, способными удлинять интервал QT.

* При одновременном применении с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С (такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир).

* При нарушениях функции щитовидной железы в анамнезе.

* При нарушениях функции печени.

* При бронхиальной астме.

* При тяжелой дыхательной недостаточности.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

* При декомпенсированной или тяжелой хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA).

* При атриовентрикулярной блокаде I степени.

* У пациентов пожилого возраста.

* У пациентов с электрокардиостимулятором/имплантированным кардиовертером-дефибриллятором.

* При одновременном применении с препаратами, способными удлинять интервал QT.

* При одновременном применении с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С (такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир).

* При нарушениях функции щитовидной железы в анамнезе.

* При нарушениях функции печени.

* При бронхиальной астме.

* При тяжелой дыхательной недостаточности.

Беременность

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в первом триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба.

Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, амиодарон противопоказан в период беременности, за исключением особых случаев когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Период грудного вскармливания

Амиодарон выделяется в грудное молоко в значительных количествах, поэтому он противопоказан в период грудного вскармливания (поэтому в этот период препарат следует отменить или прекратить грудное вскармливание).

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Препарат следует принимать только по назначению врача.

Таблетки принимают внутрь до приема пищи и запивают достаточным количеством воды.

Нагрузочная ("насыщающая") доза: могут быть применены различные схемы насыщения.

В стационаре: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 - 800 мг (до максимальной 1200 мг) в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 5-8 дней).

Амбулаторно: начальная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 до 800 мг в сутки до достижения суммарной дозы 10 г (обычно в течение 10-14 дней).

Поддерживающая доза: может варьировать у разных пациентов от 100 до 400 мг/сутки. Следует применять минимальную эффективную дозу в соответствии с индивидуальным терапевтическим эффектом.

Так как Кордарон имеет очень большой период полувыведения, его можно принимать через день или делать перерывы в его приеме 2 дня в неделю.

Средняя терапевтическая разовая доза - 200 мг.

Средняя терапевтическая суточная доза - 400 мг.

Максимальная разовая доза - 400 мг.

Максимальная суточная доза - 1200 мг.

Снижение дозы/Отмена препарата

Побочные эффекты препарата медленно исчезают по мере снижения концентрации амиодарона в тканях. После отмены препарата остаточный, связанный с тканью амиодарон, может оказывать защитное антиаритмическое действие в течение одного месяца. Однако следует учитывать вероятность развития аритмии в этот период.

ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ

Амиодарон сильно связывается с белками плазмы крови и имеет длительный период полувыведения (см. подраздел "Фармакокинетика"). У пациентов с жизнеугрожающими аритмиями из-за длительного периода полувыведения пропуск дозы не оказывает существенного влияния на общий терапевтический эффект.

Следует применять минимальные эффективные дозы, а пациента регулярно контролировать для выявления клинической симптоматики избыточной дозы амиодарона. При необходимости терапия может быть скорректирована.

Дети

Безопасность и эффективность амиодарона у детей не установлены (см. раздел "Противопоказания").

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов следует применять минимальную эффективную дозу из-за риска развития выраженной брадикардии и нарушений проводимости (см. раздел "С осторожностью"). Особое внимание следует уделить мониторингу функции щитовидной железы.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Препарата Кордарон, раствор для внутривенного введения, предназначен для применения в тех случаях, когда требуется быстрое достижение антиаритмического эффекта, или если невозможно применение препарата внутрь.

За исключением неотложных клинических ситуаций препарат должен применяться только в стационаре в блоке интенсивной терапии под постоянным контролем ЭКГ и артериального давления!

При внутривенном введении препарат Кордарон нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон. Применять только в разведенном виде. Для разведения препарата Кордарон следует применять только 5% раствор декстрозы (глюкозы). В связи с особенностями лекарственной формы препарата не рекомендуется вводить инфузионный раствор с концентрацией меньше, чем концентрация инфузионного раствора, получаемая при разведении 2 ампул в 500 мл 5% декстрозы (глюкозы).

Во избежание реакций в месте введения препарат Кордарон должен вводиться через центральный венозный катетер, за исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, когда, при отсутствии центрального венозного доступа, возможно введение препарата в периферические вены (обычно в самую крупную периферическую вену с максимальным кровотоком) (см. раздел "Особые указания").

Тяжелые нарушения сердечного ритма, в случаях, когда невозможен прием препарата внутрь (за исключением случаев кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции).

Внутривенное капельное введение через центральный венозный катетер

Обычно нагрузочная доза составляет 5 мг/кг массы тела в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится, по возможности, с помощью электронной помпы в течение 20-120 минут. Внутривенное капельное введение может повторяться 2-3 раза в течение 24 часов. Скорость введения препарата корректируется в зависимости от клинического эффекта. Терапевтическое действие появляется в течение первых минут введения и постепенно уменьшается после прекращения инфузии, поэтому, при необходимости продолжения лечения препаратом Кордарон, раствор для внутривенного введения, рекомендуется переходить на постоянное внутривенное капельное введение препарата.

Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг/24 часа (обычно 600-800 мг, но могут быть увеличены до 1200 мг в течение 24 часов) в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней. С первого дня инфузии следует начинать постепенный переход на прием препарата Кордарон внутрь (3 таблетки по 200 мг в сутки). Доза может быть увеличена до 4 или даже 5 таблеток по 200 мг в сутки.

Внутривенное струйное введение

Внутривенное струйное ведение обычно не рекомендуется из-за гемодинамического риска (возможны резкое снижение артериального давления, коллапс); предпочтительным является инфузионное введение препарата, если только это возможно.

Внутривенное струйное введение должно проводиться только в неотложных случаях при неэффективности других видов лечения и только в отделении интенсивной терапии под постоянным мониторингом ЭКГ, артериального давления.

Доза составляет 5 мг/кг массы тела. За исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, внутривенное струйное введение препарата Кордарон должно проводиться в течение не менее 3-х минут. Повторное введение препарата Кордарон не должно проводиться ранее, чем через 15 минут после первой инъекции, даже если при первой инъекции вводилось содержимое только одной ампулы (возможность развития необратимого коллапса).

Если есть необходимость в продолжении введения препарата Кордарон, он должен вводиться в виде инфузии.

Кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции

Внутривенное струйное введение (см. раздел "Особые указания")

Первая доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг препарата Кордарон) после разведения в 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится внутривенно струйно.

Если фибрилляция не купируется, то возможно дополнительное внутривенное струйное введение препарата Кордарон в дозе 150 мг (или 2,5 мг/кг).

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (>/=10%); часто (>/=1%, <10%); нечасто (>/=0,1%, <1%); редко (>/=0,01%, <0,1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гемолитическая анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения.

Частота неизвестна: нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гипотиреоз, гипертиреоз, иногда с летальным исходом.

Очень редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: снижение аппетита.

Нарушения психики

Частота неизвестна: состояние спутанности сознания/делирий, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: экстрапирамидный тремор, кошмарные сновидения, нарушения сна.

Нечасто: периферическая сенсорно-моторная нейропатия и/или миопатия, обычно обратимые после отмены препарата (см. раздел "Особые указания").

Очень редко: мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Частота неизвестна: паркинсонизм, паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное восприятие запаха, объективно отсутствующего).

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липидов. Они обычно ограничены областью зрачка и исчезают после отмены препарата. Иногда они могут вызывать нарушения зрения в виде появления цветного ореола при ярком освещении или нечеткость зрения.

Очень редко: нейропатия/неврит зрительного нерва, которые могут прогрессировать до развития слепоты.

Нарушения со стороны сердца

Часто: брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто: аритмогенное действие (возникновение новых нарушений ритма или утяжеление существующих нарушений ритма, в некоторых случаях с последующей остановкой сердца) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"); нарушения проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада различных степеней тяжести).

Очень редко: выраженная брадикардия или остановка синусового узла у пациентов с дисфункцией синусового узла и/или пациентов пожилого возраста.

Частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", подраздел "Фармакодинамическое взаимодействие" и раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сосудов

Очень редко: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: легочная токсичность (альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией [криптогенной организующейся пневмонией]), иногда с летальным исходом.

Очень редко: бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой; острый респираторный дистресс синдром взрослых, иногда с летальным исходом, обычно развивающийся непосредственно после хирургических вмешательств (возможное взаимодействие с высокой концентрацией кислорода) (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Частота неизвестна: легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, дисгевзия (притупление или потеря вкусовых ощущений), обычно возникающие при приеме нагрузочной дозы и проходящие после снижение дозы.

Частота неизвестна: панкреатит/острый панкреатит, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: изолированное повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (превышение верхней границы нормы от 1,5 до 3 раз), наблюдавшееся в начале лечения.

Активность "печеночных" трансаминаз может вернуться к нормальным значениям при уменьшении дозы или даже спонтанно.

Часто: острое поражение печени с повышением активности трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Очень редко: хронические заболевания печени (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: фотосенсибилизация.

Часто: в случае продолжительного применения препарата в высоких суточных дозах может наблюдаться сероватая или голубоватая пигментация кожи; после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает.

Очень редко: во время проведения лучевой терапии могут встречаться случаи эритемы; кожная сыпь, обычно неспецифичная, эксфолиативный дерматит, алопеция.

Частота неизвестна: экзема, крапивница, тяжелые кожные реакции, иногда фатальные, включая токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: волчаночноподобный синдром.

Нарушение со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко: эпидидимит, импотенция.

Частота неизвестна: снижение либидо.

Общие расстройства нарушения в месте введения

Частота неизвестна: образование гранулем, включая гранулему костного мозга.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень редко: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Частота неизвестна: первичная дисфункция трансплантата в течение 24 часов после трансплантации сердца.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>/=10%); часто (>/=1%, <10%); нечасто (>/=0,1%, <1%); редко (>/=0,01%, <0,1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: нейтропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилактический шок.

Частота неизвестна: ангионевротический отек (отек Квинке).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Очень редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ).

Частота неизвестна: гипертиреоз.

Нарушения психики

Частота неизвестна: состояние спутанности сознания/делирий, галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко: доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна: нейропатия зрительного нерва/неврит, которые могут прогрессировать до слепоты (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны сердца

Часто: брадикардия, обычно умеренная, снижение артериального давления, обычно умеренное и преходящее. При передозировке или слишком быстром введении препарата наблюдались случаи выраженного снижения артериального давления или коллапса.

Очень редко: аритмогенное действие (возникновение новых нарушений ритма, или усугубление существующих нарушений ритма, в некоторых случаях с последующей остановкой сердца); выраженная брадикардия, остановка синусового узла, требующие прекращения лечения амиодароном, особенно у пациентов с дисфункцией синусового узла и/или пациентов пожилого возраста; "приливы" крови к кожным покровам, сопровождающиеся чувством жара.

Частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", подраздел "Фармакодинамическое взаимодействие"; раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редко: интерстициальный пневмонит или фиброз, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания"); тяжелые респираторные осложнения (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), иногда с летальным исходом (см. разделы "Особые указания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"); бронхоспазм и/или апноэ у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко: тошнота.

Частота неизвестна: панкреатит/острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: изолированное повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (превышение верхней границы нормы от 1,5 до 3 раз), наблюдавшееся в начале лечения (активность "печеночных" трансаминаз может вернуться к нормальным значениям при уменьшении дозы или даже спонтанно); острое поражение печени с повышением активности "печеночных" трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: повышенное потоотделение.

Частота неизвестна: экзема, крапивница, тяжелые кожные реакции, иногда фатальные, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: боли в поясничном и пояснично-крестцовом отделе позвоночника.

Нарушение со стороны половых органов и молочной железы

Частота неизвестна: снижение либидо.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: реакции в месте введения, такие как боль, эритема, отек, некроз, экстравазация, инфильтрация, воспаление, уплотнение, тромбофлебит, флебит, целлюлит, инфекция, изменения пигментации кожи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Частота неизвестна: первичная дисфункция трансплантата в течение 24 часов после трансплантации сердца.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Амиодарон может вызывать тяжелые нежелательные реакции со стороны сердца, щитовидной железы, глаз, легких, печени, кожи и периферической нервной системы. Поскольку эти нежелательные реакции могут быть отсроченными, пациенты, длительное время принимающие препарат Кордарон, должны находиться под тщательным наблюдением на протяжении всего периода лечения, а также в течение нескольких месяцев после его прекращения.

Побочные эффекты препарата Кордарон обычно являются дозозависимыми, поэтому для минимизации возможности их возникновения следует применять минимальные эффективные дозы.

Нарушения со стороны сердца

Перед началом приема препарата Кордарон рекомендуется провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ) и определить содержание калия в сыворотке крови. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения препарата Кордарон.

Фармакологическое действие препарата Кордарон вызывает изменения ЭКГ: удлинение интервала QT, QTс (корригированного), связанное с удлинением периода реполяризации желудочков сердца, с возможным появлением волн U. Однако эти изменения не являются проявлением токсического действия препарата Кордарон. Допустимо увеличение интервала QTс не более 450 мс или не более чем на 25% от первоначальной величины.

Применение амиодарона в высоких дозах может привести к развитию- выраженной брадикардии и нарушениям проводимости сердца с появлением идиовентрикулярного сердечного ритма, особенно у пациентов пожилого возраста и при одновременном применении сердечных гликозидов. В таких случаях применение препарата должно быть прекращено. При необходимости могут быть назначены бета-адреномиметики или глюкагон. С учетом длительного периода полувыведения амиодарона, следует рассмотреть возможность установки временного искусственного водителя ритма сердца.

Амиодарон может применяться у пациентов с латентной или манифестной хронической сердечной недостаточностью. При этом следует с осторожностью применять препарат при декомпенсированной или тяжелой хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональный класс по классификации NYHA), т.к. амиодарон в отдельных случаях может приводить к ее утяжелению.

У пациентов пожилого возраста повышен риск развития выраженной брадикардии при применении амиодарона.

При возникновении атриовентрикулярной блокады I степени следует усилить наблюдение за состоянием пациента. В случае развития атриовентрикулярной блокады II и III степени, синоатриальной блокады или двухпучковой/трехпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение препаратом Кордарон должно быть прекращено.

Сообщалось о возникновении новых нарушений ритма или утяжеление уже имеющихся нарушений ритма, иногда с летальным исходом. Очень важно, хотя и сложно, проводить дифференциальный диагноз между недостаточной антиаритмической эффективностью препарата и его аритмогенным действием (вне зависимости от того, сочетается оно или нет с усугублением тяжести заболевания сердца).

При применении препарата Кордарон об аритмогенном действии сообщалось значительно реже, чем с при применении других противоаритмических препаратов. Как правило, оно наблюдалось при наличии факторов, увеличивающих продолжительность интервала QT, таких как взаимодействие с другими лекарственными средствами и/или нарушения содержания электролитов в крови. Несмотря на способность увеличивать продолжительность интервала QT, амиодарон обладает низким потенциалом в отношении провоцирования полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с электрокардиостимулятором/имплантированным кард иовертером-дефибриллятором

У пациентов, длительно получающих антиаритмические лекарственные средства, сообщалось о случаях увеличения частоты дефибрилляции желудочков и/или увеличения порога срабатывания электрокардиостимулятора или имплантированного кардиовертера-дефибриллятора (ИКД). Амиодарон может повышать порог кардиостимуляции у пациентов с электрокардиостимулятором, а также порог дефибрилляции у пациентов с ИКД. В связи с этим для обеспечения адекватного фунционирования указанных имплантируемых устройств у пациентов, получающих терапию препаратом Кордарон, рекомендуется регулярно контролировать параметры кардиостимуляции/дефибрилляции.

Выраженная брадикардия при одновременном применении амиодарона с противовирусными препаратами

При применении препарата Кордарон в комбинации с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир, наблюдались случаи развития выраженной, потенциально угрожающей жизни брадикардии, а также блокады сердца. Поэтому одновременное применение этих препаратов с препаратом Кордарон не рекомендуется.

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с препаратом Кордарон, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами после начала приема софосбувира в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия. После начала одновременного применения софосбувира пациенты, которые относятся к группе высокого риска развития брадиаритмии, должны непрерывно наблюдаться в условиях стационара в течение не менее 48 часов.

Вследствие длительного периода полувыведения амиодарона, также следует проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием препарата Кордарон в течение последних нескольких месяцев до начала лечения софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия.

Пациенты, принимающие вышеуказанные лекарственные препараты против вирусного гепатита С в сочетании с препаратом Кордарон, как в сочетании с другими лекарственными препаратами, замедляющими сердечный ритм, так и без сочетания с такими лекарственными препаратами, должны быть проинформированы о симптомах, указывающих на развитие брадикардии и блокады сердца. В случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Амиодарон может вызывать развитие как гипотиреоза (снижение функции щитовидной железы), так и гипертиреоза (повышение функции щитовидной железы), особенно у пациентов с наличием заболеваний щитовидной железы в анамнезе.

Поскольку амиодарон содержит йод, его прием может нарушать поглощение радиоактивного йода и искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы. Однако прием препарата не влияет на достоверность определения концентрации свободного трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) (с помощью ультрачувствительного анализа) в сыворотке крови.

Перед применением амиодарона у всех пациентов следует провести клиническое и лабораторное обследование (определение концентрация ТТГ в сыворотке крови, с помощью ультрачувствительного анализа) для выявления нарушений функции щитовидной железы.

Следует регулярно (с интервалом в 6 месяцев) обследовать пациента во время лечения амиодароном и в течение нескольких месяцев после его прекращения с целью выявления клинических или лабораторных признаков изменения функции щитовидной железы. Особенно тщательное наблюдение необходимо при применении препарата у пациентов пожилого возраста и у пациентов с наличием в анамнезе заболеваний щитовидной железы. При подозрении на нарушение функции щитовидной железы необходимо провести определение концентрации ТТГ в сыворотке крови (с помощью ультрачувствительного анализа).

Амиодарон ингибирует периферическое превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) и может вызвать изолированные биохимические изменения (увеличение концентрации свободного Т4 в сыворотке крови, при незначительно сниженной или даже нормальной концентрации свободного Т3 в сыворотке крови) у клинически эутиреоидных пациентов, что не является причиной для отмены препарата Кордарон.

Гипотиреоз

Развитие гипотиреоза можно заподозрить при появлении следующих клинических признаков: увеличение массы тела, непереносимость холода, снижение активности, выраженная брадикардия. Диагноз подтверждается повышением концентрации ТТГ в сыворотке крови, определенного с помощью ультрачувствительного анализа. Нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1-3 месяцев после прекращения лечения.

В ситуациях, связанных с опасностью для жизни (например, при применении препарата для профилактики угрожающих жизни желудочковых аритмий), лечение препаратом Кордарон может быть продолжено с одновременным дополнительным применением препаратов левотироксина под контролем концентрации ТТГ в сыворотке крови.

Гипертиреоз

Во время приема препарата Кордарон или в течение нескольких месяцев месяцев после его прекращения возможно развитие гипертиреоза. Следует обращать особое внимание на такие симптомы, как снижение массы тела, астения, беспокойство, эмоциональная лабильность, учащенное сердцебиение, возникновение или учащение нарушений ритма и/или приступов стенокардии, возникновение или утяжеление хронической сердечной недостаточности. Диагноз подтверждается выявлением снижения концентрации ТТГ в сыворотке крови, определяемого с помощью ультрачувствительного анализа. В этом случае прием препарата Кордарон должен быть прекращен. Восстановление обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены лечения; сначала наблюдается исчезновение клинических проявлений, а затем происходит нормализация лабораторных показателей функции щитовидной железы. Тяжелые случаи амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза, которые иногда могут приводить к летальному исходу (как из-за самого тиреотоксикоза, так и в связи с опасным дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой), требуют неотложного лечения. Лечение должно подбираться в каждом конкретном случае индивидуально: антитиреоидные препараты (которые могут быть не всегда эффективны), глюкокортикостероиды, бета-адреноблокаторы.

Нарушения со стороны органа зрения

Амиодарон может вызывать развитие нейропатии/неврита зрительного нерва. При появлении нечеткости зрения или при снижении остроты зрения необходимо срочно провести полное офтальмологическое обследование, включая осмотр глазного дна (фундоскопию). В случае выявления нейропатии и/или неврита зрительного нерва препарат Кордарон необходимо отменить из-за опасности их прогрессирования вплоть до развития слепоты. Вне зависимости от наличия или отсутствия нарушений со стороны органа зрения, при длительном применении препарата Кордарон рекомендуется ежегодное офтальмологическое обследование.

Нарушения со стороны легких

При применении амиодарона отмечались поражения легких (интерстициальный/альвеолярный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с организующимся пневмонитом), иногда с летальным исходом. Проявлениями легочной токсичности являются одышка (которая может быть выраженной и не соответствовать тяжести поражения сердечно-сосудистой системы), непродуктивный сухой кашель и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). Симптомы, как правило, вначале выражены незначительно, однако быстро прогрессируют. В большинстве случаев поражения легких развиваются при длительном применении амиодарона, но в отдельных случаях они могут возникать спустя короткое время (от нескольких дней до нескольких недель) после начала лечения.

Перед применением амиодарона у всех пациентов рекомендуется провести тщательное клиническое обследование; в ряде случаев целесообразно выполнение рентгенографии органов грудной клетки. При подозрении на развитие интерстициального пневмонита следует провести рентгенологическое исследование легких и исследование функции внешнего дыхания.

Рентгенологические проявления в начальной стадии интерстициального пневмонита бывает сложно отличить от застойных явлений, вызванных левожелудочковой сердечной недостаточностью. При необходимости следует провести дополнительное обследование (например, определение давления "заклинивания" легочной при помощи катетера Свана-Ганца), а также исключить иные возможные причины появления одышки и прочих симптомов (инфекционные заболевания нижних дыхательных путей, тромбоэмболия легочной артерии, злокачественные новообразования и др.). Интерстициальный пневмонит обычно является обратимым при ранней отмене амиодарона с сочетании с терапией глюкокортикостероидами или без нее. Клинические симптомы обычно разрешаются в течение 3-4 недель.

Улучшение рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (в течение нескольких месяцев). В некоторых случаях, несмотря на отмену амиодарона, поражение легких остается необратимым.

У отдельных пациентов после разрешения интерстициального пневмонита возобновление терапии амиодароном в более низких дозах не приводило к повторному развитию легочной токсичности.

Вне зависимости от наличия или отсутствия во время лечения препаратом Кордарон симптоматики поражения легких, рекомендуется каждые 6 месяцев проводить рентгенологическое исследование легких и функциональные легочные пробы.

У пациентов, принимавших препарат Кордарон, в очень редких случаях, обычно непосредственно после хирургического вмешательства, наблюдалось серьезное дыхательное осложнение (острый респираторный дистресс синдром взрослых), иногда с летальным исходом; предполагается возможность связи его развития с взаимодействием с высокими концентрациями кислорода.

Нарушения со стороны печени

При применении амиодарона наблюдались различные заболевания печени (в т.ч. желтуха, гепатит, цирроз печени и печеночная недостаточность). Тяжелые поражения печени с летальным исходом наблюдались в основном при длительном применении амиодарона, но в редких случаях они могут развиваться спустя короткое время после начала лечения (особенно при внутривенном введении препарата). Рекомендуется оценить активность "печеночных" трансаминаз (ACT и АЛТ) и другие показатели функции печени перед началом приема амиодарона, а также регулярный мониторинг функциональных "печеночных" тестов (контроль активности "печеночных" трансаминаз) во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения.

Если активность "печеночных" трансаминаз в 3 раза и более превышает верхнюю границу нормы (ВГН), следует уменьшить дозу амиодарона или прекратить прием препарата.

В начале терапии может отмечаться изолированное повышение активности "печеночных" трансаминаз от 1,5 до 3 раз выше ВГН. В таких случаях показатели функциональных "печеночных" тестов могут вернуться к нормальным значениям после уменьшения дозы амиодарона.

В случае развития острого поражения печени (повышение активности,"печеночных" трансаминаз и/или желтуха) применение препарата должно быть прекращено.

При применении амиодарона в течение более чем 6 месяцев описано развитие хронического поражения печени, которое может проявляться минимально выраженными клиническими признаками (гепатомегалия) и изменениями лабораторных показателей (повышение активности "печеночных" трансаминаз от 1,5 в меньше или равно5 раз выше ВГН). При гистологическом исследовании биоптатов печени обнаруживаются изменения, сходные с алкогольным гепатитом, или признаки цирроза. В таких случаях необходим регулярный мониторинг функциональных "печеночных" тестов. Обычно указанные клинические и лабораторные изменения являются обратимыми и регрессируют после отмены амиодарона, однако сообщалось о случаях прогрессирования поражения печени с летальным исходом.

В связи с потенциальным риском гепатотоксичности, препарат Кордарон следует с особой осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени. Во время лечения рекомендуется исключить (или, по меньшей мере, ограничить) прием алкоголя.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

При применении амиодарона отмечались такие угрожающие жизни или даже смертельные кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует немедленно прекратить лечение препаратом Кордарон при появлении прогрессирующей кожной сыпи, часто с образованием пузырей, или повреждений слизистых оболочек. Амиодарон достаточно часто вызывает фотосенсибилизацию. Пациентов- следует предупредить о том, чтобы они во время лечения избегали воздействия прямых солнечных лучей или принимали защитные меры (например, применение солнцезащитного крема, ношение соответствующей одежды).

Нейромышечные нарушения

Препарат Кордарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную нейропатию и/или миопатию. Восстановление обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены препарата Кордарон, но может быть иногда неполным.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется одновременное применение препарата Кордарон со следующими лекарственными средствами: бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, урежающими сердечный ритм (верапамил, дилтиазем); слабительными средствами, стимулирующими перистальтику кишечника (могут вызвать гипокалиемию).

Первичная дисфункция трансплантата (ПДТ) в течение 24 часов после трансплантации сердца

Применение амиодарона перед трансплантацией сердца связано с повышенным риском развития ПДТ (данные ретроспективных исследований).

ПДТ представляет собой жизнеугрожающее осложнение при трансплантации сердца, проявляющееся как дисфункция левого, правого или обоих желудочков, и развивающаяся в течение 24 часов после трансплантации сердца, для которой не установлено другой причины.

В случае пациентов, внесенных в очередь на трансплантацию сердца, следует как можно раньше оценить возможность применения альтернативного антиаритмического препарата.

Общая и местная анестезия

Перед хирургическим вмешательством следует поставить в известность врача-анестезиолога о том, что пациент принимает препарат Кордарон. На фоне приема препарата Кордарон возможно увеличение гемодинамических рисков, присущих местной или общей анестезии (в особенности это относится к урежению сердечного ритма, замедлению проводимости и снижению сократимости сердца).

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Внутривенное струйное введение препарата Кордарон обычно не рекомендуется из-за гемодинамических рисков (развитие выраженного снижения артериального давления, сосудистого коллапса), предпочтительным является внутривенное капельное введение препарата.

Внутривенное струйное введение препарата Кордарон должно проводиться только в блоке интенсивной терапии при постоянном контроле ЭКГ (в связи с возможностью развития брадикардии и аритмогенного действия) и артериального давления (в связи с возможностью снижения артериального давления).

Для того, чтобы избежать возникновения реакций в месте введения (см. раздел "Побочное действие"), препарат Кордарон, раствор для внутривенного введения, рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Только в случае кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции, при отсутствии центрального венозного доступа (отсутствии установленного центрального венозного катетера) препарат Кордарон, раствор для внутривенного введения, можно вводить в крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.

При необходимости продолжения лечения препаратом Кордарон после кардиореанимации препарат Кордарон следует вводить внутривенно капельно через центральный венозный катетер под постоянным контролем артериального давления и ЭКГ.

Препарат Кордарон нельзя смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон (см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции со стороны сердца

Сообщалось о возникновении новых нарушений ритма или утяжелении уже имеющихся нарушений ритма, иногда с летальным исходом. Очень важно, но сложно, проводить дифференциальный диагноз между недостаточной эффективностью препарата и его аритмогенным действием, сочетающимися или нет с усугублением тяжести сердечно-сосудистой патологии. При применении препарата Кордарон об аритмогенном действии сообщалось значительно реже, чем при применении других противоаритмических препаратов и, как правило, оно наблюдалось при наличии факторов, увеличивающих продолжительность интервала QT, таких как взаимодействие с другими лекарственными средствами и/или нарушения содержания электролитов в крови (см. разделы "Побочное действие" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Несмотря на способность препарата Кордарон увеличивать продолжительность интервала QT, он показал низкую активность в отношении провоцирования полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Выраженная брадикардия

При применении амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир, наблюдались случаи развития выраженной, потенциально угрожающей жизни, брадикардии, а также блокады сердца. Поэтому одновременное применение этих препаратов с препаратом Кордарон не рекомендуется.

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с препаратом Кордарон, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами после начала приема софосбувира в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия. После начала одновременного применения софосбувира пациенты, которые относятся к группе высокого риска развития брадиаритмии, должны непрерывно наблюдаться в условиях стационара в течение не менее 48 часов.

Вследствие длительного периода полувыведения амиодарона, также следует проводить соответствующий мониторинг у пациентов, которые прекратили прием препарата Кордарон в течение последних нескольких месяцев до начала лечения софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия.

Пациенты, принимающие вышеуказанные лекарственные препараты против вирусного гепатита С в сочетании с препаратом Кордарон, как одновременно другими лекарственными препаратами, замедляющими сердечный ритм, так и без сочетания с такими лекарственными препаратами, должны быть проинформированы о симптомах, указывающих на развитие брадикардии и блокады сердца. В случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

Легочные нарушения

Появление одышки или сухого кашля может быть связано с легочной токсичностью, в частности, с развитием интерстициального пневмонита. В очень редких случаях развитие интерстициального пневмонита наблюдалось после внутривенного введения препарата Кордарон. При подозрении на развитие интерстициального пневмонита у пациентов, у которых возникает сильная одышка, как изолированная, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела, лихорадка), следует провести рентгенологическое исследование легких. Следует провести переоценку необходимости применения препарата Кордарон, так как при ранней отмене препарата интерстициальный пневмонит обычно является обратимым (клинические симптомы обычно разрешаются в течение 3-4 недель с последующим более медленным улучшением рентгенологической картины и функции легких в течение нескольких месяцев). Следует рассмотреть вопрос о лечении глюкокортикостероидами.

Кроме того, у пациентов, которым вводился препарат Кордарон, в очень редких случаях, обычно непосредственно после хирургического вмешательства, наблюдалось серьезное дыхательное осложнение (острый респираторный дистресс синдром взрослых), иногда с летальным исходом; предполагается возможность связи его развития с взаимодействием с высокими концентрациями кислорода (см. раздел "Побочное действие").

Нарушения со стороны печени

Рекомендуется тщательный мониторинг функциональных "печеночных" тестов (контроль активности "печеночных" трансаминаз) перед началом применения препарата Кордарон и регулярно во время лечения препаратом. В течение первых 24 часов после внутривенного введения препарата Кордарон может развиться острое поражение печени (включая гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом) и хроническое поражение печени. Поэтому при повышении активности "печеночных" трансаминаз, в 3 раза превышающем верхнюю границу нормы, дозу препарата Кордарон следует снизить или прекратить его прием.

Клинические и лабораторные признаки хронической печеночной недостаточности при применении препарата Кордарон внутрь могут быть минимально выраженными (гепатомегалия, повышение активности трансаминаз, в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы) и обратимыми после отмены препарата, однако сообщалось о случаях смертельного исхода.

Нарушение со стороны органа зрения

Если наблюдается ослабление остроты зрения или возникновение нечеткости зрения, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая фундоскопию (осмотр глазного дна). Проявление нейропатии и/или неврита зрительного нерва требует отмены амиодарона из- за возможного развития слепоты.

Тяжелые буллезные реакции

Лечение препаратом Кордарон следует немедленно прекратить при появлении симптомов и проявлений, угрожающих жизни или даже фатальных реакций в виде синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, а именно: появление прогрессирующей кожной сыпи, часто с образованием пузырей, или появление повреждений слизистых оболочек.

Лекарственное взаимодействие

Не рекомендуется одновременное применение препарата Кордарон со следующими лекарственными средствами: бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, урежающими сердечный ритм (верапамил, дилтиазем), слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызвать гипокалиемию.

Первичная дисфункция трансплантата (ПДТ) в течение 24 часов после трансплантации сердца

Применение амиодарона перед трансплантацией сердца связано с повышенным риском развития ПДТ (данные ретроспективных исследований).

ПДТ представляет собой жизнеугрожающее осложнение при трансплантации сердца, проявляющееся как дисфункция левого, правого или обоих желудочков, и развивающаяся в течение 24 часов после трансплантации сердца, для которой не установлено другой причины.

В случае пациентов, внесенных в очередь на трансплантацию сердца, следует как можно раньше оценить возможность применения альтернативного антиаритмического препарата.

Гипокалиемия

Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения препарата Кордарон.

Дети

У детей безопасность и эффективность препарата Кордарон не изучалась. В ампулах препарата Кордарон, раствор для внутривенного введения, содержится бензиловый спирт. Сообщалось о развитии у новорожденных резкого удушья со смертельным исходом после внутривенного введения растворов, содержащих бензиловый спирт. Симптомами развития этого осложнения являются: острое развитие удушья, снижение артериального давления, брадикардия и коллапс.

Общая и местная анестезия

Перед хирургическим вмешательством врача-анестезиолога следует поставить в известность о том, что пациенту вводился препарат Кордарон. Лечение препаратом Кордарон может усилить гемодинамический риск, присущий местной или общей анестезии (в особенности это относится к урежению сердечного ритма, замедлению проводимости и снижению сократимости сердца).

Нарушения функции щитовидной железы

Препарат Кордарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в собственном или семейном анамнезе. Поэтому, в случае перехода с внутривенного введения препарата Кордарон на прием препарата Кордарон внутрь, как во время лечения, так и в течение нескольких месяцев после окончания лечения, следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции щитовидной железы. При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить определение концентрации ТТГ в сыворотке крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ).

Препарат Кордарон содержит в своем составе йод и поэтому может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы, однако его применение не влияет на достоверность определения концентрации Т3, Т4 и ТТГ в плазме крови.

Исходя из данных по безопасности отсутствуют доказательства того, что амиодарон нарушает способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако в качестве меры предосторожности пациентам с пароксизмами тяжелых нарушений ритма в период лечения препаратом Кордарон желательно воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

При приеме внутрь очень больших доз описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" и поражения печени. Возможно замедление атриовентрикулярной проводимости, усиление уже имевшейся сердечной недостаточности.

Лечение должно быть симптоматическим (промывание желудка, применение активированного угля, если препарат принят недавно), в остальных случаях проводят симптоматическую терапию: при брадикардии - бета-адреномиметики или установка электрокардиостимулятора, при полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния или кардиостимуляция.

Ни амиодарон, ни его метаболиты не удаляются при гемодиализе. Специфического антидота нет.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Информации по передозировке препарата Кордарон, раствор для внутривенного введения, нет. Есть некоторая информация в отношении острой передозировки амиодарона, принятого внутрь в таблетках. Описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", нарушения кровообращения и функции печени, выраженного снижения артериального давления.

Лечение должно быть симптоматическим (при брадикардии - применение бета-адреномиметиков или установка электрокардиостимулятора, при полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния, урежающая кардиостимуляция).

Ни амиодарон, ни его метаболиты не удаляются в ходе гемодиализа.

Специфического антидота нет.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QТ

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Комбинированная терапия с лекарственными средствами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" противопоказана, так как при этом увеличивается риск развития потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся:

* антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид прокаинамид);

* антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), дронендарон, соталол;

* другие (не антиаритмические) препараты, такие как:

- нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид;

- антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);

- антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;

- противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

- противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);

- противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин);

- противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);

- средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

- антигистаминные средства (мизоластин, астемизол, терфенадин);

- прочие лекарственные средства (дифеманила метилсульфат, бепридил).

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с лекарственными средствами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт") (см. раздел "Особые указания"), при применении таких комбинаций необходимо регулярно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), а также содержание калия и магния в крови.

Нерекомендуемые комбинации

Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию

- Со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию и увеличивают риск развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременно с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

- С диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими лекарственными средствами).

- С системными кортикостероидами (глюкокортикостероидами, минералокортикостероидами), тетракозактидом.

- С амфотерицином В (внутривенное введение).

Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормальных значений содержание калия в крови, контролировать содержание электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" не следует применять антиаритмические средства. Должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно внутривенное введение солей магния.

Лекарственные средства, урежающие сердечный ритм, или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Одновременное применение с препаратами, оказывающими угнетающее воздействие на синусовый узел и замедляющими атриовентрикулярную проводимость (например, дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, урежающие сердечный ритм [верапамил, дилтиазем], ивабрадин) могут усиливать электрофизиологические и гемодинамические эффекты амиодарона, и приводить к возникновению выраженной брадикардии, остановке синусового узла и атриовентрикулярной блокаде. Комбинированная терапия амиодарона с этими лекарственными средствами не рекомендуется.

Прочие лекарственные средства, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы [донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид], пилокарпин)

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Лекарственные средства для общей анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения артериального давления, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда с летальным исходом (острый респираторный дистресс синдром взрослых), который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, возникновение которого связывается с взаимодействием с высокими концентрациями кислорода.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (P-gp)

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

- Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

- Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона и дабигатрана из-за риска возникновения кровотечения.

Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования изофермента CYP2C9.

- Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время путем определения показателя MHO (международное нормализованное отношение) и проводить коррекцию доз непрямых антикоагулянтов, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

- Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

- Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов, а также может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

- Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

- Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности (рабдомиолиза) при одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

- Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск развития нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственное средство, являющееся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4.

- Декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и теоретически может повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

- Клопидогрел

Клопидогрел, являющийся неактивным тиенопиримидиновым

лекарственным средством, метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона, увеличения его концентрации в крови и, соответственно, риска увеличения его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств, таких как циметидин и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т.ч. индинавир) во время лечения амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

- Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

- Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

Прочие лекарственные взаимодействия

- Софосбувир в монотерапии или в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир

Не рекомендуется одновременное применение амиодарона с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир, так как это может приводить к развитию тяжелой, протекающей с клинической симптоматикой брадикардии. Механизм развития этой брадикардии неизвестен.

Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется проведение мониторинга сердечной деятельности (см. раздел "Особые указания").

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QТ

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Комбинированная терапия с лекарственными средствами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" противопоказана, так как при этом увеличивается риск развития потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся:

* антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид прокаинамид);

* антиаритмические препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), дронендарон, соталол;

* другие (не антиаритмические) препараты, такие как:

- нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид;

- антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);

- антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;

- противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

- противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);

- противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин);

- противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);

- средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

- антигистаминные средства (мизоластин, астемизол, терфенадин);

- прочие лекарственные средства (дифеманила метилсульфат, бепридил).

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с лекарственными средствами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт") (см. раздел "Особые указания"), при применении таких комбинаций необходимо регулярно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), а также содержание калия и магния в крови.

Нерекомендуемые комбинации

Лекарственные средства, способные вызывать гипокалиемию

- Со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию и увеличивают риск развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременно с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

- С диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими лекарственными средствами).

- С системными кортикостероидами (глюкокортикостероидами, минералокортикостероидами), тетракозактидом.

- С амфотерицином В (внутривенное введение).

Необходимо предотвращать развитие гипокалиемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормальных значений содержание калия в крови, контролировать содержание электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" не следует применять антиаритмические средства. Должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно внутривенное введение солей магния.

Лекарственные средства, урежающие сердечный ритм, или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Одновременное применение с препаратами, оказывающими угнетающее воздействие на синусовый узел и замедляющими атриовентрикулярную проводимость (например, дигоксин, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, урежающие сердечный ритм [верапамил, дилтиазем], ивабрадин), могут усиливать электрофизиологические и гемодинамические эффекты амиодарона, и приводить к возникновению выраженной брадикардии, остановке синусового узла и атриовентрикулярной блокаде. Комбинированная терапия амиодарона с этими лекарственными средствами не рекомендуется.

Прочие лекарственные средства, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы [донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид], пилокарпин)

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Лекарственные средства для общей анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения артериального давления, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда с летальным исходом (острый респираторный дистресс синдром взрослых), который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, возникновение которого связывается с взаимодействием с высокими концентрациями кислорода.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами Р-гликопротеина (P-gp)

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с лекарственными средствами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

- Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

- Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона и дабигатрана из-за риска возникновения кровотечения.

Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования изофермента CYP2C9.

- Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время путем определения показателя MHO (международное нормализованное отношение) и проводить коррекцию доз непрямых антикоагулянтов, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

- Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови. Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

- Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов, а также может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

- Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

- Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

- Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности (рабдомиолиза) при одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

- Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск развития нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP2D6 и CYP3A4.

- Декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и теоретически может повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

- Клопидогрел

Клопидогрел, являющийся неактивным тиенопиримидиновым лекарственным средством, метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона, увеличения его концентрации в крови и, соответственно, риска увеличения его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных средств, таких как циметидин и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т.ч. индинавир,) во время лечения амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

- Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

- Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

Прочие лекарственные взаимодействия

- Софосбувир в монотерапии или в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир

Не рекомендуется одновременное применение амиодарона с софосбувиром в монотерапии или в комбинации с другими противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир, ледипасвир, так как это может приводить к развитию тяжелой, протекающей с клинической симптоматикой брадикардии. Механизм развития этой брадикардии неизвестен.

Если одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется проведение мониторинга сердечной деятельности (см. раздел "Особые указания").

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Амиодарон относится к III классу антиаритмических препаратов (класс ингибиторов реполяризации) и обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, так как помимо свойств антиаритмических средств III класса (блокада калиевых каналов), он обладает эффектами антиаритмических средств I класса (блокада натриевых каналов), антиаритмических средств IV класса (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-адреноблокирующим действием.

Кроме антиаритмического действия, амиодарон обладает антиангинальным, коронарорасширяющим, альфа- и бета-адреноблокирующим эффектами.

Антиаритмические свойства:

- увеличение продолжительности 3-й фазы потенциала действия кардиомиоцитов, в основном за счет блокирования ионного тока в калиевых каналах (эффект антиаритмических средств III класса по классификации Воган-Вильямса);

- уменьшение автоматизма синусового узла, приводящее к уменьшению частоты сердечных сокращений;

- неконкурентная блокада альфа- и бета-адренергических рецепторов; замедление синоатриальной, предсердной и атриовентрикулярной проводимости, более выраженное при тахикардии; отсутствие изменений проводимости желудочков;

- увеличение рефрактерных периодов и уменьшение возбудимости миокарда предсердий и желудочков, а также увеличение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла;

- замедление проведения и увеличение продолжительности рефрактерного периода в дополнительных пучках предсердно-желудочкового проведения.

Другие эффекты:

- отсутствие отрицательного инотропного действия при приеме внутрь;

- снижение потребления кислорода миокардом за счет умеренного снижения периферического сопротивления и частоты сердечных сокращений;

- увеличение коронарного кровотока за счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру коронарных артерий;

- поддержания сердечного выброса за счет снижения давления в аорте и снижения периферического сопротивления;

- влияние на обмен тиреоидных гормонов: ингибирование превращения Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирование захвата этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами, приводящее к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

Терапевтические эффекты наблюдаются в среднем через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до двух недель). После прекращения его приема амиодарон определяется в плазме крови на протяжении 9 месяцев. Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Амиодарон относится к III классу антиаритмических препаратов (класс ингибиторов реполяризации) и обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, так как, помимо свойств антиаритмиков III класса (блокада калиевых каналов), он обладает эффектами антиаритмиков I класса (блокада натриевых каналов), антиаритмиков IV класса (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-адреноблокирующим действием.

Кроме антиаритмического действия, у него имеются антиангинальный, коронарорасширяющий, альфа- и бета-адреноблокирующий эффекты.

Антиаритмические свойства:

- увеличение продолжительности 3-ей фазы потенциала действия кардиомиоцитов, в основном, за счет блокирования ионного тока в калиевых каналах (эффект антиаритмического средства III класса по классификации Воган-Вильямса);

- уменьшение автоматизма синусового узла, приводящее к уменьшению частоты сердечных сокращений;

- неконкурентная блокада альфа- и бета-адренергических рецепторов;

- замедление синоатриальной, предсердной и атриовентрикулярной проводимости, более выраженное при тахикардии;

- отсутствие изменений проводимости желудочков;

- увеличение рефрактерных периодов и уменьшение возбудимости миокарда предсердий и желудочков, а также увеличение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла;

- замедление проведения и увеличение продолжительности рефрактерного периода в дополнительных пучках предсердно-желудочкового проведения.

Другие эффекты:

- снижение потребления кислорода миокардом за счет умеренного снижения общего периферического сопротивления и частоты сердечных сокращений, а также уменьшения сократимости миокарда за счет бета-адреноблокирующего действия;

- увеличение коронарного кровотока за счет прямого воздействия на тонус коронарных артерий;

- сохранение сердечного выброса, несмотря на некоторое уменьшение сократимости миокарда, за счет снижения общего периферического сопротивления и давления в аорте;

- влияние на обмен тиреоидных гормонов: ингибирование превращения Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирование захвата этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, приводящее к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард;

- восстановление сердечной деятельности при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Биодоступность после приема внутрь у разных пациентов колеблется от 30 до 80% (среднее значение около 50%). После однократного приема внутрь амиодарона максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3-7 ч. Однако терапевтическое действие обычно развивается через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до двух недель). Амиодарон является препаратом с медленным поступлением в ткани и высокой аффинностью к ним.

Связывание с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33,5% - с бета-липопротеинами). Амиодарон имеет большой объем распределения. В течение первых дней лечения препарат накапливается почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и, кроме нее, в печени, легких, селезенке и роговице.

Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.

Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препарата (достижение равновесного состояния) наступает спустя от одного до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Основным путем выведения амиодарона является кишечник. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи гемодиализа. Амиодарон обладает длительным периодом полувыведения с большой индивидуальной вариабельностью (поэтому при подборе дозы, например, ее увеличении или уменьшении, следует помнить, что необходим, по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации амиодарона). Выведение при приеме внутрь осуществляется в 2 фазы: начальный период полувыведения (первая фаза) - 4-21 ч, период полувыведения во 2-ой фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний период полувыведения - 40 дней. После отмены препарата полное выведение амиодарона из организма может продолжаться в течение нескольких месяцев.

Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида (6 мг за 24 ч при суточной дозе амиодарона 200 мг). Большая часть йода, остающаяся в составе препарата, выводится через кишечник после прохождения через печень, однако, при продолжительном приеме амиодарона, концентрации йода в крови могут достигать 60-80% от концентраций амиодарона в крови.

Особенностями фармакокинетики препарата объясняется применение "нагрузочных" доз, которое направлено на быстрое накапливание амиодарона в тканях, при котором проявляется его терапевтическое действие.

Фармакокинетика при почечной недостаточности: в связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

При внутривенном введении препарата Кордарон его активность достигает максимума через 15 минут и исчезает приблизительно через 4 часа после введения. После введения амиодарона его концентрация в крови быстро снижается в связи с поступлением препарата в ткани. В отсутствие повторных инъекций препарат постепенно выводится. При возобновлении его внутривенного введения или при применении препарата внутрь амиодарон накапливается в тканях. Амиодарон имеет большой объем распределения и может накапливаться почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и, кроме нее, в печени, легких, селезенке и роговице.

Связь с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33,5% - с бета-липопротеинами).

Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8.

Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.

В основном выводится с желчью и калом через кишечник. Выведение амиодарона очень медленное. Амиодарон и его метаболиты определяются в плазме крови на протяжении 9 месяцев после прекращения лечения. Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Хранить при температуре не выше 30град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.