Фармакодинамика:
Молсидомин обладает сосудорасширяющим и антиангинальным действием, оказывает воздействие преимущественно на венозные емкостных сосуды (снижение преднагрузки), и - в меньшей степени - на артериальные сосуды. В результате применения препарата увеличивается емкость венозного сосудистого русла, уменьшается венозный возврат и снижается давление наполнения обоих желудочков сердца, что приводит к снижению потребления миокардом кислорода. В высоких дозах молсидомин вызывает расширение крупных артерий, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления.
На молекулярном уровне молсидомин действует путем прямого высвобождения оксида азота (NO) из его фармакологически активного метаболита SIN-1, имитируя эффект физиологического эндотелиального релаксирующего фактора, который расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, а также ингибирует функцию тромбоцитов.
Как фармакологический донатор оксида азота, молсидомин противодействует патологическому дефициту NO в склеротизированных коронарных сосудах, расширяет эпикардиальные коронарные артерии и увеличивает кровоснабжение миокарда.
Высвобождение NO из SIN-1 также происходит в тромбоцитах, вследствие чего SIN-1 вызывает обратимое ингибирование основных функций тромбоцитов (адгезия, секреция, агрегация).
Из-за спонтанного, независимого от ферментов высвобождения NO из метаболита SIN-1, молсидомин не вызывает развития фармакологической толерантности.
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда было показано, что смертность или частота развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнении при применении молсидомина не различается по сравнению с плацебо.
Отсутствуют данные о влиянии молсидомина на смертность и частоту развития осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией.
Фармакокинетика:
Молсидомин является пролекарством, которое преобразуется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - сиднонимина 1 (SIN-1).
Абсорбция
После приема внутрь молсидомин всасывается из желудочно-кишечного тракта более чем на 90%, что обеспечивает достижение максимальной системной концентрации молсидомина и активного метаболита SIN-1 в течение короткого времени. Время до достижения максимальной концентрации в плазме (Тmах) составляет от 1 до 2 часов.
После перорального приема молсидомин всасывается более чем на 90%. Из-за эффекта "первого прохождения" через печень с образованием активного метаболита SIN-1 биодоступность молсидомина при приеме внутрь составляет от 44 до 59%.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови низкая (от 3 до 11%).
Молсидомин выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем до активного метаболита - сиднонимина 1 (SIN-1), который затем неферментативным путем метаболизируется до N- морфолино-Ы-аминоацетонитрила (SIN 1А, линсидомин).
Выведение
Молсидомин выводится, прежде всего, почками (более 90%, в том числе 2% в неизменном виде) и через кишечник (3 - 4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, клиренс SIN-1 составляет 170 л/ч.
Период полувыведения (Т1/2) молсидомина и метаболита SIN-1 составляет от 1 до 2 часов. В исследованиях с многократным применением молсидомина (2 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (4 мг 4 раза в сутки в течение 4 недель) не выявлена кумуляция препарата в организме.
Линейность/нелинейностъ
Исследования с применением однократных доз (1,2 и 4 мг) продемонстрировали линейную фармакокинетику молсидомина.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Нарушение функции печени
При тяжелой печеночной недостаточности (например, при циррозе печени) период полувыведения молсидомина увеличивается 13,1 ч. Период полувыведения метаболита SIN 1А (линсидомина) при тяжелой печеночной недостаточности увеличивается до 7,5 ч.
Нарушение функции почек
При нарушении функции почек фармакокинетика молсидомина существенным образом не изменяется.
Возраст
Исследование, проведенное на молодых и пожилых испытуемых, показало, что с увеличением возраста эффект "первого прохождения" через печень снижается, а период полувыведения увеличивается, что приводит к увеличению площади под кривыми "концентрация - время" (AUC) для Молсидомина и SIN-1.
Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью и - в значительно меньшей степени - у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
