Амитриптилин

Амитриптилин (Amitriptyline)

Амитриптилин (Amitriptylinum)

антидепрессант

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Таблетки от белого с сероватым до белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Прозрачная бесцветная или слегка окрашенная жидкость.

N06AA09. Амитриптилин

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Состав на одну таблетку

Действующее вещество: амитриптилина гидрохлорид (28,30 мг), в пересчете на амитриптилин - 25,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 51,10 мг, крахмал картофельный - 14,47 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 4,00 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,08 мг, желатин - 1,05 мг, кальция стеарат - 1,00 мг.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество: амитриптилина гидрохлорид (эквивалентный 10,0 мг амитриптилина) - 11,31 мг.

Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат (в пересчете на декстрозу) - 40,0 мг, натрия хлорид - 2,6 мг, бензетония хлорид - 0,1 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до рН 4,0-6,0, вода для инъекций - до 1 мл.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ и ТАБЛЕТКИ

Эндогенные депрессии и другие депрессивные расстройства.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

* повышенная чувствительность к амитриптилину и другим компонентам препарата;

* непереносимость галактозы, дефицит лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

* одновременное применение с ингибиторами моноаминоксиды (МАО) и в течение 2-х недель после их отмены;

* инфаркт миокарда (острый и восстановительный периоды), нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (блокады любой степени), аритмии, сердечная недостаточность, брадикардия, врожденный синдром удлиненного QT, а также одновременное применение с препаратами, приводящими к удлинению интервала QT;

* острый делирий;

* паралитический илеус, кишечная непроходимость;

* пилоростеноз;

* острая алкогольная интоксикация;

* острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными лекарственными средствами;

* закрытоугольная глаукома;

* гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи;

* гипокалиемия;

* детский и подростковый возраст до 18 лет;

* беременность;

* период грудного вскармливания.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Гиперчувствительность, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), аритмии, тяжелые нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада II степени), сердечная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными препаратами, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, в том числе при гиперплазии предстательной железы, паралитическая кишечная непроходимость, стеноз привратника, гипокалиемия, сопутствующее применение препаратов, удлиняющих интервал QT, или вызывающих гипокалиемию, период лактации, детский возраст до 18 лет.

Противопоказано одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и их применение в течение 14 дней до начала и после окончания лечения.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

При судорожных расстройствах, хроническом алкоголизме, одновременном приеме с антипсихотическими и снотворными средствами, заболеваниях крови, бронхиальной астме, угнетении костно-мозгового кроветворения, ишемической болезни сердца, тахикардии, гиперфункции щитовидной железы, снижении моторной функции желудочно-кишечного тракта (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), гиперплазии предстательной железы, нарушениях мочеиспускания, гипотонии мочевого пузыря, нарушениях функции печени, нарушениях функции почек, шизофрении (хотя при его приеме обычно не происходит обострения продуктивной симптоматики), параноидной симптоматике, биполярном аффективном расстройстве (после выхода из депрессивной фазы), у лиц, предрасположенных к повышению внутриглазного давления (при узком угле передней камеры), у лиц с эпилепсией в анамнезе, в пожилом возрасте, одновременном приеме с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН).

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Судорожные расстройства, хронический алкоголизм, гиперплазия предстательной железы, тяжелые заболевания печени и сердечно-сосудистой системы, бронхиальная астма, маниакально-депрессивный психоз (МДП) и эпилепсия (см. раздел "Особые указания"), угнетение костномозгового кроветворения, гипертиреоз, тиреотоксикоз, задержка мочеиспускания, гипотония мочевого пузыря, стенокардия, повышенное внутриглазное давление, снижение моторной функции желудочно-кишечного тракта (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), шизофрения (хотя при приеме обычно не происходит обострения продуктивной симптоматики), пожилой возраст, беременность, период грудного вскармливания.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Применение препарата во время беременности не рекомендуется. Во время беременности амитриптилин следует применять, только, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение высоких доз трициклических антидепрессантов в первом и третьем триместрах беременности может негативно сказаться на психофизическом развитии новорожденного, включая изменение поведения и неврологических функций.

При назначении амитриптилина беременным женщинам, у новорожденных отмечались сонливость, ажитация и угнетение дыхания, а при назначении нортриптилина (метаболит амитриптилина) - задержка мочи. В случае применения амитриптилина во время беременности, особенно в III триместре, необходимо предупредить пациентку о высоком риске негативного воздействия на плод.

Применение амитриптилина в период грудного вскармливания не рекомендуется, поскольку действующее вещество проникает в грудное молоко. Установлено, что отношение концентраций амитриптилина "грудное молоко/плазма крови" составляет 0,4-1,5. У ребенка, находящегося на грудном вскармливании матерью, принимающей амитриптилин, могут возникать нежелательные реакции, описанные в разделе "Побочное действие".

При необходимости приема препарата следует воздержаться от кормления грудью.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Применение в период беременности не рекомендуется.

Если препарат применяется беременными, необходимо предупредить о высоком риске такого приема для плода, особенно в III триместре беременности. Применение высоких доз трициклических антидепрессантов в III триместре беременности может привести к неврологическим расстройствам у новорожденного. Зарегистрированы случаи сонливости у новорожденных, чьи матери применяли нортриптилин (метаболит амитриптилина) во время беременности, отмечены случаи задержки мочеиспускания.

Амитриптилин проникает в грудное молоко. Отношение концентраций грудное молоко/плазма составляет 0,4-1,5 у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. При применении амитриптилина грудное вскармливание следует прекратить.

Если этого не сделано, следует наблюдать за состоянием ребенка, особенно в течение первых четырех недель после рождения.

У ребенка, находящегося на грудном вскармливании, могут возникать нежелательные реакции (см. раздел "Побочное действие").

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Доза определяется врачом индивидуально для каждого пациента, и ее следует строго придерживаться. Назначают внутрь во время или после еды.

Начальная суточная доза при приеме внутрь составляет 25-50 мг, разделенная на 2 приема в течение дня, либо в виде однократного приема за 2 часа до сна. Затем дозу постепенно увеличивают на 25-50 мг до получения желаемого антидепрессивного эффекта. Оптимальная суточная терапевтическая доза составляет 150-200 мг (максимальная часть дозы принимается на ночь). При тяжелых депрессиях, резистентных к терапии, дозу увеличивают до 300 мг в условиях стационара (максимальная доза для амбулаторных пациентов - 150 мг/сут). В этих случаях лечение целесообразно начинать с внутримышечного или внутривенного введения препарата, применяя при этом более высокие начальные дозы, ускоряя наращивание дозировок под контролем соматического состояния.

После получения стойкого антидепрессивного эффекта через 2-4 недели дозы постепенно и медленно снижают. В случае появления признаков депрессии при снижении доз необходимо вернуться к прежней дозе. Если состояние пациента не улучшается в течение 3-4 недель лечения, то дальнейшая терапия нецелесообразна.

Длительность терапии.

Лечение антидепрессантами является симптоматическим и должно быть достаточно длительным. Средняя продолжительность терапии обычно составляет 6 мес. и более с целью предупреждения рецидива.

Пожилые пациенты (старше 65 лет).

У пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза 25 мг/сут за 2 часа перед сном. Дальнейшее повышение дозы следует проводить постепенно через день, достигая при необходимости дозы 75-100 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции почек.

При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени.

При нарушении функции печени и замедлении метаболизма препарат следует применять с осторожностью. В зависимости от концентрации амитриптилина в плазме крови возможна коррекция дозы.

Прекращение терапии.

При прекращении терапии отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение нескольких недель во избежание развития синдрома "отмены". Симптомы отмены: головная боль, тошнота, рвота, диарея, недомогание, нарушение сна, необычные сновидения, ажитация, двигательное беспокойство, раздражительность и общее плохое самочувствие. Эти симптомы не являются признаками зависимости от препарата. Если вы забыли принять свою ежедневную дозу, рекомендуется подождать до времени следующего приема по расписанию и принять однократную дозу.

Повторный курс терапии.

При назначении повторного курса лечения амитриптилином пациенту необходимо провести дополнительное общее клиническое обследование.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Назначают внутримышечно и внутривенно.

Дозы препарата подбирают индивидуально в зависимости от возраста и состояния больного.

При депрессиях, резистентных к терапии: внутримышечно и внутривенно (вводить медленно!) вводят в дозе 10-20-30 мг до 4-х раз в сутки, увеличение дозы следует проводить постепенно, максимальная суточная доза 150 мг; спустя 1-2 недели переходят на прием препарата внутрь.

Лицам пожилого возраста вводят более низкие дозы и повышают их медленнее. Если состояние больного не улучшается в течение 3-4 недель лечения, то дальнейшая терапия нецелесообразна.

Отмена

Препарат следует отменять постепенно во избежание развития симптомов "отмены".

Симптомы "отмены": после длительного применения при резком прекращении приема могут возникать такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, бессонница, необычные сновидения, необычное возбуждение, раздражительность; после длительного применения при постепенной отмене - раздражительность, нарушения сна, необычные сновидения. Эти симптомы не свидетельствуют о развитии привыкания к препарату.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Нежелательные реакции (HP) сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарем MedDRA и классификацией частоты развития HP ВОЗ: очень часто (больше или равно10%); часто (больше или равно1% и <10%); нечасто (больше или равно0,1% и <1%); редко (больше или равно0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Нарушения психики

Часто; дезориентация, тревога, возбуждение, раздражительность, психоз, галлюцинации, кошмарные сновидения, нарушение концентрации внимания.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, повышенная утомляемость, слабость, сонливость, бессонница, тремор, парестезии, атаксия, периферическая невропатия.

Нечасто: экстрапирамидные нарушения (поздняя дискинезия, смазанная речь, повышение судорожной готовности, судороги).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения, нарушения аккомодации.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Очень часто: головокружение, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: аритмия, нарушение сердечной проводимости, регистрируемые лишь на ЭКГ, но не проявляющиеся клинически (увеличение интервала QT, расширение комплекса QRS), экстрасистолия, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность (ухудшение имеющегося нарушения функции сердца), неспецифические изменения на ЭКГ у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца.

Очень редко: фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, асистолия, инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса (горький или соленый привкус во рту), ощущение дискомфорта в эпигастрии, гастралгия, запор, тошнота, диарея, рвота, изжога, анорексия, стоматит, потемнение языка, увеличение слюнных желез.

Редко: паралитическая кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: повышенное потоотделение.

Редко: алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: задержка мочи, задержка начала мочеиспускания, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: нарушение либидо, потенции, отек яичек.

Нечасто: гинекомастия, галакторея.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: изменение секреции антидиуретического гормона (АДГ).

Редко: гипо- или гипергликемия, глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Редко: фотосенсибилизация, ангионевротический отек, отек лица и губ.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: увеличение массы тела при длительном применении.

Редко: гиперпирексия, снижение массы тела.

Частота неизвестна: гиперкалиемия.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень редко: повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: утомляемость.

Синдром "отмены": после длительного применения при резком прекращении приема могут возникать такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, бессонница, необычные сновидения, необычное возбуждение, раздражительность; после длительного применения при постепенной отмене - раздражительность, нарушения сна, необычные сновидения. Эти симптомы не свидетельствуют о развитии привыкания к препарату.

Сообщалось о развитии суицидальных мыслей или поведения в ходе лечения амитриптилином или после его отмены.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Классификация ВОЗ нежелательных побочных реакций по частоте развития

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

(pre)¦ Очень частые ¦ - 1/10 назначений ¦ (>/=10%) ¦

(pre)+-------------------+----------------------------+----------------------¦

(pre)¦ Частые ¦ - 1/100 назначений ¦ (>/=1%, но <10%) ¦

(pre)+-------------------+----------------------------+----------------------¦

(pre)¦ Нечастые ¦ - 1/1000 назначений ¦ (>/=0,1%, но <1%) ¦

(pre)+-------------------+----------------------------+----------------------¦

(pre)¦ Редкие ¦ - 1/10000 назначений ¦ (>/=0,01%, но <0,1%) ¦

(pre)+-------------------+----------------------------+----------------------¦

(pre)¦ Очень редкие ¦ - менее 1/10000 назначений ¦ (<0,01%) ¦

(pre)+-----------------------------------------------------------------------+

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение веса; редко - снижение веса, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания, снижение либидо; нечасто - гипомания, мания, тревога, бессонница, "кошмарные" сновидения; редко - делирий (у пожилых пациентов), галлюцинации (у больных шизофренией).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, тремор, головокружения, головные боли; часто - нарушение концентрации внимания, дисгевзия, парестезии, атаксия; нечасто - судороги.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нарушение аккомодации; часто - мидриаз; нечасто - повышение внутриглазного давления.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - усиленное сердцебиение, тахикардия, ортостатическая гипотензия; часто - атриовентрикулярная блокада (AV-блокада), блокада ножки пучка Гиса, нарушения внутрисердечной проводимости, регистрируемые лишь на ЭКГ, но не проявляющиеся клинически (увеличение QT-интервала, увеличение QRS-комплекса); нечасто - артериальная гипертензия; редко - аритмия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту, запор, тошнота; нечасто - диарея, рвота, отек языка; редко - увеличение слюнных желез, паралитическая кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - желтуха, нарушение показателей функционального состояния печени, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) крови и трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипергидроз; нечасто - кожная сыпь, крапивница, отек лица; редко - алопеция, реакции фотосенсибилизации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость; редко - пирексия.

Симптомы отмены: после длительного применения при резком прекращении применения могут возникать такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, бессонница, необычные сновидения, необычное возбуждение, раздражительность; после длительного применения при постепенной отмене - раздражительность, нарушения сна, необычные сновидения.

Эти симптомы не свидетельствуют о развитии привыкания к препарату.

Некоторые из нежелательных реакций, например, головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо могут являться проявлениями депрессии и исчезать по мере разрешения депрессии.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Депрессия сопровождается повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных событий). Этот риск сохраняется до значительного улучшения состояния. Так как улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до появления такого улучшения. В клинической практике широко распространено увеличение риска суицида на ранних стадиях выздоровления.

Прочие психиатрические состояния, по поводу которых назначается амитриптилин, также могут сопровождаться повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать большому депрессивному расстройству. Поэтому при лечении пациентов с другими психиатрическими состояниями должны соблюдаться те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Известно, что пациенты со связанными с суицидом событиями в анамнезе или в значительной степени проявляющие суицидальное мышление, перед началом лечения имеют больший риск суицидальных мыслей или суицидальных поступков и должны тщательно наблюдаться во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психиатрическими нарушениями продемонстрировал наличие повышенного риска суицидального поведения у пациентов моложе 25 лет, получающих антидепрессанты, по сравнению с группой плацебо.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно имеющими высокий риск, должно сопровождать лекарственную терапию особенно на ранних ее стадиях и после изменений дозы. Необходимо предупредить пациентов (и осуществляющих уход за ними) о необходимости отслеживать любое клиническое ухудшение состояния, суицидальное поведение пли суицидальные мысли, необычные изменения поведения, и немедленно обращаться за консультацией к врачу при появлении таких симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении амитриптилина у пациентов, получающих ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими врожденными состояниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать это лекарственное средство.

Амитриптилин не следуем назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности ТЦА у этой группы пациентов.

Применение амитриптилина у пациентов всех возрастных групп связано с риском возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

При применении высоких доз возможно развитие нарушений ритма сердца и тяжелого снижения артериального давления. У пациентов, страдающих заболеваниями сердца, эти явления могут возникнуть при назначении обычной дозы.

При развитии маниакального состояния амитриптилин должен быть отменен.

Гипергликемия/Сахарный диабет

Эпидемиологические исследования выявили повышенный риск развития сахарного диабета у пациентов с депрессией, получающих ТЦА. Таким образом, пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета или факторами риска развития сахарного диабета, принимающие амитриптилин, должны проходить соответствующее обследование с определением содержания глюкозы в крови.

У пациентов с сахарным диабетом лечение амитриптилином может изменять действие инсулина и концентрацию глюкозы в крови, поэтому может потребоваться корректировка дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

Применение анестетиков во время курса лечения три/тетрациклическими антидепрессантами может увеличить риск возникновения аритмии и снижения артериального давления. Следует по возможности прекратить прием амитриптилина за несколько дней до хирургического вмешательства. В случае необходимости неотложного хирургического вмешательства анестезиолог должен быть предупрежден о лечении пациента препаратом.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

После длительного применения резкое прекращение терапии у некоторых пациентов может привести к возникновению синдрома "отмены". Чтобы избежать его возникновения, рекомендуется постепенная отмена амитриптилина в течение нескольких недель.

Лечение амитриптилином в пожилом возрасте должно проходить под тщательным контролем, с применением минимальных доз препарата и постепенным их повышением, во избежание развития делириозных расстройств, гипомании и других осложнений.

У пациентов, применяющих контактные линзы, снижение образования слезы и накопление слизистого секрета, вследствие м-холиноблокирующего действия ТЦА, может привести к повреждению эпителия роговицы. Вследствие антихолинергического эффекта амитриптилина возможен приступ повышения внутриглазного давления. Сухость слизистой оболочки полости рта может привести к возникновению изменений на ее поверхности, воспалительным реакциям, ощущению жжения и кариесу. Рекомендуется регулярное посещение стоматолога. При применении ТЦА в сочетании с другими серотонинергическими препаратами возможно возникновение серотонинового синдрома. Вызываемый избытком серотонина синдром может привести к летальному исходу и включает в себя следующие симптомы: нервно-мышечное возбуждение (подергивание мышц, гиперрефлексия, миоклонус, ригидность), вегетативные изменения (гипертермия, тахикардия, изменение артериального давления, повышенное потоотделение, гиперемия кожных покровов, расширенные зрачки, диарея), изменения психического состояния (беспокойство, возбуждение, спутанность сознания, кома).

Вследствие приема амитриптилина возможно развитие агранулоцитоза.

Амитриптилин должен использоваться с особой осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами и эпилепсией в анамнезе, поскольку амитриптилин снижает порог судорожной готовности, что может привести к снижению эффективности лечения антиэпилептическими препаратами. Эта группа пациентов имеет повышенный риск развития судорожных припадков на фоне применения амитриптилина.

Эпидемиологические исследования, включающие пациентов в возрасте старше 50 лет, продемонстрировали повышенный риск развития переломов у лиц, принимающих СИОЗ и ТЦА.

Механизм, приводящий к повышению риска переломов, неизвестен.

Перед началом лечения амитриптилином пациенту необходимо провести коррекцию гипокалиемии.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Трициклические антидепрессанты не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности препаратов у этой группы пациентов.

Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут снижает порог судорожной активности, поэтому следует учитывать возможность возникновения судорожных расстройств у больных с таковыми в анамнезе, и при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептиков, в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожными свойствами (бензодиазепины).

Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Применение анестетиков во время курса лечения три- и тетрациклическими антидепрессантами может увеличить риск возникновения аритмии и снижения АД. Следует по возможности прекратить применение амитриптилина за несколько дней до хирургического вмешательства. В случае необходимости неотложного хирургического вмешательства анестезиолог должен быть предупрежден о лечении пациента амитриптилином.

Возможны сухость во рту и снижение слезообразования с относительным увеличением количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Во время приема амитриптилина запрещается вождение транспортных средств, а также обслуживание механизмов и выполнение других видов работ, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и точных движений.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Специфического антидота для купирования симптомов острого отравления ТЦА нет.

У взрослых пациентов прием более 500 мг препарата вызывает умеренно выраженную или тяжелую интоксикацию. Передозировка амитриптилином (более 1000 мг) может привести к летальному исходу. Имеется сообщение о фатальной аритмии, возникшей через 56 часов после передозировки амитриптилином.

Симптомы

Симптомы могут развиваться медленно и незаметно, или же резко и внезапно. В течение первых часов наблюдаются сонливость или возбуждение, ажитация и галлюцинации.

Антихолинергические симптомы: мидриаз, тахикардия, задержка мочи, сухость слизистых оболочек, замедление моторики кишечника, судороги, повышение температуры, внезапное угнетение ЦНС, снижение уровня сознания вплоть до комы, подавление дыхания.

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (желудочковая тахиаритмия, нарушения сердечного ритма по типу torsade des pointes, фибрилляция желудочков). На ЭКГ характерно удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST и блокада внутрисердечной проводимости различной степени, которая может прогрессировать вплоть до остановки сердца. Расширение комплекса QRS обычно коррелирует с тяжестью токсических эффектов вследствие острой передозировки. Сердечная недостаточность, снижение артериального давления, кардиогенный шок.

Метаболический ацидоз, гипокалиемия.

После пробуждения вновь возможна спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации, атаксия.

Лечение

Госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Зондирование и промывание желудка, даже если после приема препарата внутрь прошло длительное время, с предварительным назначением активированного угля. В случае тяжелой интоксикации необходимо вводить 1-3 мг физостигмина внутривенно. Поскольку физостигмина салицилат быстро метаболизируется, его необходимо вводить повторно, несколько раз, в случае возникновения любого угрожающего жизни осложнения (аритмия, судороги, глубокая кома). Тщательное наблюдение, даже если случай кажется не осложненным. Наблюдение за уровнем сознания, пульсом, артериальным давлением и дыханием. Частый контроль за уровнем электролитов в сыворотке крови и газов крови. Контроль проходимости дыхательных путей при необходимости должен осуществляться с использованием интубации. Для предотвращения возможной остановки дыхания рекомендуется использовать аппарат искусственного дыхания (ИВЛ). Постоянный ЭКГ-мониторинг и контроль функции сердца в течение 3-5 дней. При расширении интервалов QRS, сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма положительного эффекта можно добиться при сдвиге рН в щелочную сторону (за счет введения бикарбоната или умеренной гипервентиляции) и путем быстрой инфузии гипертонического раствора хлорида натрия (100-200 ммоль Na+). Возможно применение соответствующих антиаритмиков, например, лидокаина при желудочковых аритмиях в дозе 50-100 мг в/в (1-1,5 мг/кг), затем 1-3 мг/мин методом в/в инфузии.

Амитриптилин не выводится с помощью гемодиализа.

При необходимости проводится кардиоверсия, дефибрилляция. Для лечения недостаточности кровообращения следует использовать плазмозаменители, а в тяжелых случаях - инфузии добутамина с начальной скоростью 2-3 мкг/кг в минуту с увеличением дозы в зависимости от ответа. При возбуждении и судорогах возможно применение диазепама.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Реакции на передозировку у разных больных существенно различаются.

У взрослых больных прием более 500 мг вызывает умеренно выраженную или тяжелую интоксикацию.

Летальная доза амитриптилина - 1200 мг.

Симптомы

Симптомы могут развиваться медленно и незаметно, или же резко и внезапно. В течение первых часов наблюдается сонливость или возбуждение, ажитация и галлюцинации.

Антихолинергические симптомы: мидриаз, тахикардия, задержка мочеиспускания, сухость слизистых оболочек, повышение температуры, замедление моторики кишечника.

Нейропсихические признаки: судороги, внезапное угнетение центральной нервной системы (ЦНС), снижение уровня сознания вплоть до комы, подавление дыхания.

Симптомы со стороны сердца: По мере нарастания признаков передозировки нарастают изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Аритмии (желудочковая тахиаритмия, нарушения сердечного ритма по типу Torsade de Pointes, фибрилляция желудочков). На ЭКГ характерно удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST и блокада внутрисердечной проводимости различной степени, которая может прогрессировать вплоть до остановки сердца, снижения артериального давления, сердечной недостаточности, внутрижелудочковой блокады, частого пульса.

Расширение комплекса QRS обычно коррелирует с тяжестью токсических эффектов вследствие острой передозировки.

Сердечная недостаточность, снижение АД, кардиогенный шок. Метаболический ацидоз, гипокалиемия.

После пробуждения вновь возможна спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации, атаксия.

Лечение

Прекращение терапии амитриптилином, введение физостигмина 1-3 мг каждые 1-2 часа в/м или в/в, инфузия жидкости, симптоматическая терапия, поддержание артериального давления и водно-электролитного баланса. Показано мониторирование сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ) в течение 5 дней, т.к. рецидив может наступить через 48 часов и позже. Гемодиализ и форсированный диурез, промывание желудка малоэффективны.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

ФАРМАКОДИИАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Совместное применение с серотонинергическими действующими веществами (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СИОЗСиН), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), препараты лития, триптаны, трамадол, линезолид, L-триптофан, препараты Зверобоя продырявленного) может вызывать развитие серотонинового синдрома.

Ингибиторы МАО

Одновременный приём амитриптилина и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) может вызвать серотониновый синдром (возможны ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонус, гипертермия). Амитриптилин может быть назначен через 14 дней после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО и как минимум через 1 день после прекращения терапии обратимым ингибитором МАО типа А - моклобемидом. Ингибиторы МАО могут быть назначены через 14 дней после окончания приема амитриптилина.

СИОЗС

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении амитриптилина с СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин). Их одновременное назначение приводит к повышению концентрации амитриптилина в плазме крови вследствие ингибирования изофермента CYP2D6, участвующего в метаболизме ТЦА. Пациенты, получающие такую терапию, должны находиться под строгим наблюдением врача из-за риска развития токсических реакций.

Антихолинергические препараты

Поскольку ТЦА, в том числе амитриптилин, могут усиливать действие антихолинергических препаратов на органы зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь, следует избегать их одновременного применения из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости.

При приеме ТЦА в сочетании с антихолинергическими препаратами или нейролептиками, особенно в жаркую погоду, возможно развитие гиперексии.

Симпатомиметики

Амитриптилин может усиливать действие адреналина, норадреналина, эфедрина, изопреналина, фенилэфрина и фенилпропаноламина на сердечно-сосудистую систему. Вследствие этого не стоит применять анестетики, противоотечные средства и другие препараты, содержащие эти вещества, одновременно с амитриптилином.

Препараты, снижающие симпатическую активность

Амитриптилин может снижать гипотензивный эффект гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. При одновременном приеме ТЦА необходимо скорректировать гипотензивную терапию.

Препараты, угнетающие ЦНС

При одновременном применении с блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, клонидином, алкоголем и барбитуратами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС. Амитриптилин может усиливать эффекты и других препаратов, угнетающих ЦНС.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Одновременный прием амитриптилина и препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмиков (хинидин), антигистаминных препаратов (астемизол и терфенадин), некоторых нейролептиков (особенно пимозида и сертиндола), цизаприда, галофантрина и соталола - повышает риск развития желудочковой аритмии.

Противогрибковые препараты

Противогрибковые препараты, такие как флуконазол и тербинафин, повышают концентрацию трициклических антидепрессантов в сыворотке и, соответственно, их токсичность. Возможны обмороки и развитие пароксизмов желудочковой тахикардии (torsade de pointes).

Барбитураты и индукторы микросомальных ферментов печени

Барбитураты и другие индукторы микросомальных ферментов печени, например рифампицин и карбамазепин могут усилить метаболизм ТЦА, и в результате чего понизить концентрацию ТЦА в плазме крови и уменьшить их эффективность.

Циметидин и метилфенидат, а также блокаторы "медленных" кальциевых каналов

При одновременном применении с циметидином, метилфенидатом и блокаторами "медленных" кальциевых каналов возможно замедление метаболизма амитриптилина, повышение его концентрации в плазме крови и развитие токсических эффектов.

Нейролептики

При совместном назначении с нейролептиками следует учитывать, что ТЦА и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга, снижая порог судорожной готовности.

Непрямые антикоагулянты

При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

Глюкокортикостероидные средства

Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами (ГКС).

Противосудорожные средства

При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

Антитиреоидные средства

Из-за риска развития аритмий необходимо соблюдать особую осторожность при назначении амитриптилина пациентам с гиперфункцией щитовидной железы или пациентам, получающим антитиреоидные препараты.

Одновременный прием амитриптилина и ЛС для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза.

Холиноблокаторы, фенотиазины и бензодиазепины

При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами возможно взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности).

Пероральные контрацептивы

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные лекарственные средства и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина. Для восстановления эффективности или снижения активности может быть необходимым уменьшение дозы или эстрогена, или амитриптилина. Однако, может потребоваться и отмена препарата.

Ингибиторы ацетальдегиддегидрогеназы

Совместное применение с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегиддегидрогеназы может увеличить риск развития психотических состояний и спутанности сознания.

Фенитоин

ТЦА могут повышать сывороточную концентрацию фенитоина и, соответственно, повышать риск возникновения его токсических эффектов (атаксия, гиперрефлексия, нистагм, тремор).

Зверобой продырявленный

Одновременное применение амитриптилина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, может привести к усилению метаболизма амитриптилина и снижению максимальной сывороточной концентрации амитриптилина на 20%, вследствие индукции его метаболизма изоферментом GYP3A4 печени. Теоретически возможно повышение риска возникновения серотонинового синдрома.

Литий

При одновременном применении препаратов лития и трициклических антидепрессантов может повышаться риск возникновения психотических симптомов и токсических осложнений со стороны ЦНС даже на фойе терапевтических концентраций лития в плазме крови. Описаны случаи возникновения мании, миоклонуса, тремора, тонико-клонических судорог, расстройств памяти, спутанности сознания, дезорганизации мышления, галлюцинаций, серотонинового синдрома и злокачественного нейролептического синдрома, начинавшихся через несколько дней после начала комбинированной терапии, в большинстве случаев требовалась отмена терапии либо ТЦА, либо препаратов лития. Пожилые пациенты особенно предрасположены к возникновению таких реакций.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Одновременный прием амитриптилина и ингибиторов МАО может вызвать серотониновый синдром (возможны ажитация, спутанность сознания, тремор, миоклонус, гипертермия).

Амитриптилин может быть назначен через 14 дней после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО и как минимум через 1 день после прекращения терапии обратимым ингибитором МАО типа А - моклобемидом. Ингибиторы МАО могут быть назначены через 14 дней после окончания приема амитриптилина.

Амитриптилин может усиливать действие алкоголя, барбитуратов и других веществ, угнетающих ЦНС.

Поскольку трициклические антидепрессанты, в том числе амитриптилин, могут усиливать действие антихолинергических препаратов на органы зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь, следует избегать их одновременного применения из-за риска развития паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии.

При приеме трициклических антидепрессантов в сочетании с антихолинергическими препаратами или нейролептиками, особенно в жаркую погоду, возможно развитие гиперпирексии.

Амитриптилин может усиливать действие эпинефрина, эфедрина, изопреналина, норэпинефрина, фенилэфрина и фенилпропаноламина на сердечно-сосудистую систему; вследствие этого не следует применять анестетики, противоотечные средства и другие препараты, содержащие эти вещества, одновременно с амитриптилином.

Может снижать антигипертензивный эффект гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. При одновременном приеме трициклических антидепрессантов необходимо скорректировать противогипертензивную терапию.

При совместном применении с антигистаминными лекарственными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС; с лекарственными средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

Одновременный прием амитриптилина и препаратов, удлиняющих QT-интервал, (антиаритмиков (хинидин), антигистаминных препаратов (астемизол и терфенадин), некоторых нейролептиков (цизаприда, галофантрина и соталола, особенно, пимозида и сертиндола)), повышает риск развития желудочковой аритмии.

Противогрибковые препараты, например, флуконазол, тербинафин - повышают уровень концентрации трициклических антидепрессантов в сыворотке и, соответственно, их токсичность. Возможны обмороки и развитие пароксизмов желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes).

Барбитураты и другие индукторы ферментов, например, рифампицин и карбамазепин и др. могут усилить метаболизм трициклических антидепрессантов, и в результате чего понизить концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови и уменьшить их эффективность.

При одновременном применении с циметидином, метилфенидатом и блокаторами кальциевых каналов возможно замедление метаболизма амитриптилина, повышение его концентрации в плазме крови и развитие токсических эффектов.

При совместном назначении с нейролептиками следует учитывать, что трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга, снижая порог судорожной готовности.

При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикоидными средствами (ГКС).

При совместном применении с противосудорожными лекарственными средствами возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

Одновременный прием с лекарственными средствами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза.

Из-за риска развития аритмий необходимо соблюдать особую осторожность при назначении амитриптилина пациентам с гиперфункцией щитовидной железы или пациентам, получающим тиреоидные препараты.

Флуоксетин и флувоксамин могут увеличить концентрацию амитриптилина в плазме крови (может потребоваться снижение дозы амитриптилина).

При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами возможно взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности).

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные лекарственные средства и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина. Для восстановления эффективности или снижения токсичности может быть необходимым уменьшение дозы или эстрогена, или амитриптилина. Однако может потребоваться отмена препарата.

Совместное применение с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегидрогеназы может увеличить риск развития психотических состояний и спутанности сознания.

При применении амитриптилина совместно с фенитоином метаболизм последнего угнетается, и повышается риск его токсического действия (атаксия, гиперрефлексия, нистагм, тремор). При начале применения амитриптилина у больных, получающих фенитоин, следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови из-за повышения риска угнетения его метаболизма. В то же время следует контролировать терапевтический эффект амитриптилина, т.к. может потребоваться повышение его дозы.

Препараты зверобоя продырявленного уменьшают максимальную концентрацию амитриптилина в плазме крови примерно на 20% за счет активации печеночного метаболизма амитриптилина изоферментом CYP3A4. Что повышает риск возникновения серотонинового синдрома. Эта комбинация может применяться с коррекцией дозы амитриптилина в зависимости от результатов измерения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты уменьшается клиренс амитриптилина из плазмы крови, что может приводить к повышению концентрации амитриптилина и его метаболита - нортриптилина. При совместном применении амитриптилина и вальпроевой кислоты следует контролировать концентрации амитриптилина и нортриптилина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы амитриптилина.

При одновременном применении амитриптилина в высокой дозе и препаратов лития в течение более полугода возможно развитие судорог, сердечно-сосудистых осложнений. Также возможно возникновение признаков нейротоксического эффекта в виде тремора, нарушений памяти, отвлекаемости, дезорганизации мышления даже при нормальной концентрации лития в крови и средних дозах амитриптилина.

Амитриптилин - трициклический антидепрессант с седативным эффектом.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Амитриптилин - трициклический антидепрессант из группы неизбирательных ингибиторов нейронального захвата моноаминов.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к Н1-гистаминовым рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Обладает свойствами антиаритмического лекарственного средства подгруппы Iа, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызвать тяжелую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в центральной нервной системе (ЦНС). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования обратного их захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность бета-адренергических и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления. Не ингибирует фермент моноаминоксидазу (МАО). Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Амитриптилин в одинаковой мере ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптическом нервном окончании. Основной метаболит амитриптилина - нортриптилин - сравнительно сильнее угнетает обратный захват норадреналина чем серотонина. Обладает холинолитической и Н1-гистаминной активностью. Оказывает мощное антидепрессивное, седативное и анксиолитическое действие.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

Всасывание.

После приема внутрь амитриптилин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Распределение.

Концентрация амитриптилина в плазме крови разных пациентов существенно различается. Биодоступность амитриптилина составляет 30-60%, его активного метаболита нортриптилина - 46-70%. Амитриптилин в значительной степени (на 95%) связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) - 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (ТCmax) после приема внутрь - 4-8 ч, а равновесная концентрация наступает примерно через неделю после начала лечения. Объем распределения равен примерно 5-10 л/кг. Эффективные терапевтические концентрации в крови для амитриптилина - 50-250 мг/мл, для нортриптилина - 50-150 мг/мл. И амитриптилин, и нортриптилин проникают через плаценту и выводятся с грудным молоком.

Метаболизм.

Амитриптилин метаболизируется в печени и в значительной степени (около 50%) подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. При этом амитриптилин подвергается N-деметилированию изоферментами цитохрома Р450 с образованием активного метаболита - нортриптилина. И амитриптилин, и нортриптилин также подвергаются в печени гидроксилированию. N-окси- и 10-гидроксиметаболит амитриптилина и 10-гидроксинортриптилин тоже активны. И амитриптилин, и нортриптилин конъюгируются с глюкуроновой кислотой, и эти конъюгаты становятся неактивны. Основным фактором, определяющим почечный клиренс, и, соответственно, концентрацию в плазме крови, является скорость гидроксилирования. У небольшой доли людей наблюдается генетически обусловленное замедленное гидроксилирование. У пациентов с нарушением функции печени время полувыведения амитриптилина и нортриптилина в плазме крови увеличено.

Выведение.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови - 9-46 ч для амитриптилина и 18-95 ч для нортриптилина. Выводится амитриптилин преимущественно почками и через кишечник в виде метаболитов. Только небольшая часть принятой дозы амитриптилина выводится через почки в неизменном виде. У пациентов с нарушением функции почек выведение метаболитов амитриптилина и нортриптилина замедлено, хотя метаболизм как таковой не изменяется. Из-за связи с белками крови амитриптилин не удаляется из плазмы крови путем гемодиализа.

Пожилые пациенты.

У пожилых пациентов отмечается увеличение Т1/2, и уменьшение клиренса амитриптилина вследствие снижения скорости метаболизма.

Пациенты с нарушением функции печени.

Нарушения функции печени могут приводить к замедлению метаболизма амитриптилина и повышению его плазменных концентраций.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная недостаточность не влияет на кинетику препарата.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Всасывание

Амитриптилин обладает высокой абсорбцией. Время достижения максимальной концентрации (ТСmax) после приема внутрь - 4-8 ч, Сmах составляет 0,04-0,16 мкг/мл. Равновесная концентрация достигается примерно через 1-2 недели после начала курсового лечения. Концентрации амитриптилина в тканях выше, чем в плазме. Биодоступность амитриптилина при различных путях введения - 33-62%, его активного метаболита нортриптилина - 46-70%. Объем распределения (Vd) - 5-10 л/кг. Эффективные терапевтические концентрации амитриптилина в крови - 50-250 нг/мл, для нортриптилина (его активного метаболита) - 50-150 нг/мл. Связь с белками плазмы - 92-96%. Амитриптилин проходит через гистогематологические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер (в т.ч. нортриптилин), проникает через плацентарный барьер, выделяется в грудное молоко в концентрациях, аналогичных плазменным.

Метаболизм

Метаболизм амитриптилина осуществляется преимущественно за счет деметилирования (изоферменты CYP2D6, CYP3A) и гидроксилирования (изофермент CYP2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Метаболизм характеризуется значительным генетическим полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин - нортриптилин. Метаболиты цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин и цис- и транс-10-гидроксинортриптилин характеризуются сходным с нортриптилином профилем активности, хотя их действие выражено значительно слабее. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид присутствуют в плазме крови в ничтожных концентрациях; последний метаболит практически лишен фармакологической активности. В сравнении с амитриптилином все метаболиты обладают значительно менее выраженным м-холиноблокирующим действием.

Основным фактором, определяющим почечный клиренс, и, соответственно, концентрацию в плазме крови, является скорость гидроксилирования. У небольшой доли людей наблюдается генетически обусловленное замедленное гидроксилирование.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови - 10-28 ч для амитриптилина, для нортриптилина - 16-80 ч. Средний общий клиренс амитриптилина составляет 39,24+/-10,18 л/ч. Выводится амитриптилин преимущественно почками и через кишечник в виде метаболитов. Около 50% введенного амитриптилина выводится с мочой в виде 10-гидроксиамитриптилина и его конъюгата с глюкуроновой кислотой, около 27% выводится в виде 10-гидроксинортриптилина и менее 5% амитриптилина выводится в виде исходного вещества и нортриптилина. Полное выведение амитриптилина из организма происходит в течение 7 дней.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов отмечается увеличение периода полувыведения и уменьшение клиренса амитриптилина вследствие снижения скорости метаболизма.

Пациенты с нарушениями функции печени

Нарушения функции печени могут приводить к замедлению метаболизма амитриптилина и повышению его плазменных концентраций.

Пациенты с нарушениями функции почек

У больных с нарушением функций почек выведение метаболитов амитриптилина и нортриптилина замедленно, хотя метаболизм как таковой не изменяется. Из-за связи с белками крови амитриптилин не удаляется из плазмы крови путем диализа.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

2 года. Не применять по истечении срока годности.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

(курсив)ТАБЛЕТКИ

В защищенном от света месте при температуре от 15 до 25град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.

(курсив)РАСТВОР ДЛЯ В/В И В/М ВВЕДЕНИЯ

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25град.С.

Хранить в местах, недоступных для детей.