Евра

Евра (Evra)

Норэлгестромин+Этинилэстрадиол (Noraelgestrominum + Aethinyloestradiolum)

контрацептивное средство комбинированное (эстроген+гестаген)

G03AA13. Эфлорнитин

Контрацепция у женщин.

Гиперчувствительность, венозный тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легких), в т.ч. в анамнезе, артериальный тромбоз (в т.ч. острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, тромбоз артерий сетчатки), в т.ч. в анамнезе или предвестники тромбоза (в т.ч. стенокардия или транзиторная ишемическая атака), наличие серьезных или множественных факторов риска артериального тромбоза (тяжелая артериальная гипертензия более 160/100 мм рт. ст., сахарный диабет с поражением сосудов, наследственная дислипопротеинемия), наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (в т.ч. резистентность активированного протеина С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител (антитела против кардиолипина, волчаночный антикоагулянт)), мигрень с аурой, установленный или подозреваемый рак молочной железы, рак эндометрия, установленные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли, аденома и карцинома печени, генитальное кровотечение, постменопаузальный период, послеродовый период (4 нед), беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

С осторожностью Венозная или артериальная тромбоэмболия в семейном анамнезе (у братьев, сестер или у родителей) в относительно молодом возрасте, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/кв.м), тромбофлебит поверхностных вен и варикозное расширение вен, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, печеночная недостаточность, гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе), острое нарушение функции печени во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, нарушения менструального цикла, почечная недостаточность.

ТТС наклеивают на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или верхней части туловища с минимальным оволосением, на участках, где она не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Во избежание возможного раздражения каждую следующую ТТС необходимо наклеивать на другой участок кожи (в т.ч. в пределах одной и той же анатомической области).

ТТС необходимо плотно прижать, чтобы края хорошо соприкасались с кожей. Для предотвращения снижения адгезивных свойств ТТС нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где она приклеена или будет приклеена.

Необходимо ежедневно осматривать ТТС для того, чтобы убедиться в ее прочном прикреплении.

Начало применения ТТС в случае, если во время предыдущего менструального цикла не использовался пероральная гормональная контрацепция: контрацепцию начинают в 1-й день менструации. Приклеивают к коже одну ТТС и используют ее всю неделю (7 дней). День приклеивания первой ТТС (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждой недели (8-й и 15-й дни цикла). На 22-й день цикла ТТС снимается, и с 22-го по 28-й день цикла ТТС не используется. Следующий день считается первым днем нового контрацептивного цикла. Если применение ТТС начинается не с первого дня цикла, то следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции в течение первых 7 дней первого контрацептивного цикла.

Переход с комбинированного перорального контрацептива на использование ТТС: ТТС наклеивают на кожу в 1-й день менструации, начавшейся после прекращения приема комбинированного перорального контрацептива. Если менструация не начинается в течение 5 дней после последнего приема контрацептивной таблетки, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать использование ТТС.

Если применение ТТС начинается позже первого дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приема последней контрацептивной таблетки прошло более 7 дней, в этот период может возникнуть овуляция, поэтому перед началом применения препарата необходимо исключить беременность в случае наличия полового контакта в эти сроки.

Переход с прогестогенсодержащих пероральных контрацептивов к ТТС: переход может быть осуществлен в любой день (в день удаления имплантата или очередной инъекции), но в течение первых 7 дней применения ТТС следует использовать барьерный метод контрацепции для усиления контрацептивного эффекта.

После медицинского или самопроизвольного (до 20-й нед беременности) аборта использование ТТС можно начинать сразу же (прибегать к дополнительному методу контрацепции не требуется). Женщину необходимо информировать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после медицинского или самопроизвольного аборта. После медицинского или самопроизвольного (на 20-й нед беременности или позднее) аборта использование ТТС можно начинать на 21-й день или в 1-й день первой наступившей менструации.

Применение после родов: женщины, не кормящие ребенка грудью, должны начинать использование ТТС не раньше чем через 4 нед после родов. Если применение начинается позднее, то в течение первых 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если имело место половое сношение, то необходимо исключить беременность, прежде чем начинать применение ТТС или необходимо дождаться начала первой менструации.

При частичном отклеивании ТТС менее чем в течение суток (до 24 ч): следует заново приклеить ТТС на то же место или сразу же заменить ее новой ТТС. Дополнительные меры контрацепции не требуются. Следующую ТТС необходимо приклеить в обычный "день замены".

При частичном отклеивании ТТС более чем в течение суток (24 ч и дольше), а также если неизвестно, когда ТТС частично или полностью отклеилась, необходимо сразу же начать новый цикл, приклеив новую ТТС и считать этот день первым днем контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует заново приклеивать ТТС, если она потеряла свои адгезивные свойства, необходимо сразу же приклеить новую ТТС. Нельзя применять дополнительные липкие ленты или повязки для удержания ТТС.

В случае пропуска очередного дня замены ТТС в начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): при повышенном риске возникновения беременности женщина должна приклеить первую ТТС нового цикла сразу же, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Негормональную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла, т.к. в случае полового сношения во время такого удлиненного периода без использования ТТС может произойти зачатие.

В случае пропуска очередного дня замены ТТС в середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день): если со дня замены прошли 1-2 сут (до 48 ч): женщина должна сразу же приклеить новую ТТС. Следующую ТТС необходимо приклеить в обычный "день замены". Если в течение 7 дней, предшествовавших первому пропущенному дню прикрепления ТТС, женщина правильно использовала ТТС, то дополнительная контрацепция не требуется. Если со дня замены прошло более 2 сут (48 ч и более) - существует повышенный риск возникновения беременности. Женщина должна прекратить текущий контрацептивный цикл и сразу же начать новый 4-недельный цикл, приклеив новую ТТС. Этот день считается новым "1-м днем" и отсчитывается новый "день замены". Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение 7 первых дней нового цикла. В случае пропуска очередного дня замены ТТС в конце цикла (4-я нед/22-й день): если ТТС не удалена в начале 4-й недели (22-й день), то ее нужно удалить как можно быстрее. Очередной цикл контрацепции должен начаться в обычный "день замены", который является следующим днем после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не требуется.

Изменение дня замены: для того чтобы отложить менструацию на один цикл, необходимо приклеить новую ТТС в начале 4-й недели (22-й день), пропустив тем самым период, свободный от использования ТТС. Могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения. После 6 последовательных недель применения ТТС должен быть 7-дневный интервал, свободный от использования ТТС. После окончания этого интервала возобновляют регулярное применение препарата. Во время недели, свободной от применения, в случае, если женщина хочет изменить день замены, она должна завершить текущий цикл, удалив третью ТТС. Можно выбрать новый день замены, приклеив первую ТТС следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от использования ТТС, не должен быть больше 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность отсутствия очередной менструации, а во время следующего контрацептивного цикла могут возникнуть межменструальное кровотечение или мажущие выделения.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта женщины должны использовать ТТС в строгом соответствии с указаниями. Одновременно можно использовать только одну ТТС.

Каждую использованную ТТС удаляют и сразу же заменяют новой в один и тот же день недели ("день замены") на 8-й и 15-й дни менструального цикла (2-я и 3-я неделя). ТТС можно менять в любое время дня замены. В течение 4-й нед, с 22-го по 28-й день цикла, ТТС не используют. Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й нед; следующую ТТС следует наклеить, даже если менструации не было или она не закончилась.

Перерыв в ношении ТТС не должен превышать 7 дней, в противном случае повышается риск наступления беременности. В таких ситуациях на протяжении 7 дней необходимо одновременно использовать барьерный метод контрацепции, т.к. риск овуляции возрастает с каждым днем превышения рекомендуемой продолжительности периода, свободного от применения ТТС. В случае полового сношения во время такого увеличенного периода вероятность зачатия весьма высока.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головокружение, мигрень, парестезии, гипестезия, судороги, тремор, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, бессонница, сонливость.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны ССС: повышение АД, сердцебиение, отечный синдром, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, анорексия или повышение аппетита, гастрит, гастроэнтерит, диспепсия, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм, запор, геморрой.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, одышка, бронхиальная астма.

Со стороны репродуктивной системы: боль при половом сношении (диспареуния), вагинит, снижение либидо, увеличение молочных желез, нарушения менструального цикла (в т.ч. межменструальные кровотечения, гиперменорея), изменения влагалищной секреции, изменения цервикальной слизи, лактация, возникающая не в связи с родами, нарушения функции яичников, мастит, фиброаденома молочных желез, кисты яичников.

Со стороны мочевыводящей системы: инфекции мочевого тракта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные судороги, миалгия, артралгия, оссалгия (в т.ч. боль в спине, нижних конечностях), тендиноз, мышечная слабость.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь (в т.ч. буллезная), контактный дерматит, угри, нарушение пигментации кожи, экзема, усиленное потоотделение, алопеция, фотосенсибилизация, сухость кожи.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Прочие: гриппоподобный синдром, чувство усталости, аллергические реакции, боль в груди, астенический синдром, обморок, анемия, абсцессы, лимфаденопатия.

Редко (с частотой 1/10000-1/1000): гипер- или гипотонус мышц, нарушение координации движений, дисфония, гемиплегия, невралгия, ступор, усиление либидо, деперсонализация, апатия, паранойя, доброкачественные опухоли молочных желез, рак шейки матки in situ, боль в промежности, изъязвление слизистой оболочки наружных половых органов, атрофия молочных желез, снижение АД, кожная сыпь, сухость во рту или усиленное слюноотделение, колит, боль при мочеиспускании, гиперпролактинемия, меланоз, нарушения пигментации кожи, хлоазма, ксерофтальмия, снижение массы тела или ожирение, воспаление подкожной клетчатки, непереносимость этанола, холецистит, холелитиаз, нарушение функции печени, пурпура, "приливы" крови к лицу, тромбоз (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоз легочной артерии), тромбофлебит поверхностных вен, боль в венах, эмболия легочной артерии.

Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, влагалищные кровотечения. Лечение: специфического антидота нет. Следует удалить ТТС и проводить симптоматическую терапию.

Не существует клинических доказательств того, что ТТС более безопасна, чем пероральные контрацептивы.

Перед началом или возобновлением применения ТТС необходимо собрать подробный медицинский анамнез (включая семейный) и исключить беременность. Следует провести общемедицинское обследование (в т.ч. измерение АД) с учетом противопоказаний и предупреждений.

При подозрении на наследственную предрасположенность к венозной тромбоэмболии (если венозная тромбоэмболия имела место у брата, сестры или у родителей в относительно молодом возрасте), женщину следует направить на консультацию к специалисту, прежде чем решать вопрос о применении гормональной контрацепции.

Риск сосудистых осложнений повышен у женщин с тромбофлебитом поверхностных вен и с варикозным расширением вен, а также при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/кв.м).

При длительной иммобилизации, после обширного хирургического вмешательства на нижних конечностях или тяжелой травмы рекомендуется прекратить использование гормональных контрацептивов (при плановой операции - за 4 нед до нее) и возобновить гормональную контрацепцию не ранее чем через 2 нед после полной ремобилизации.

Некоторые эпидемиологические исследования выявили повышенный риск развития рака шейки матки на фоне длительного приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут быть причиной опухолей печени, в т.ч. с угрожающими жизни интраабдоминальными кровотечениями. В случае возникновения сильных болей в верхней половине живота, увеличения печени или симптомов интраабдоминального кровотечения, следует провести дифференциальную диагностику для исключения опухоли печени.

При гипертриглицеридемии (в т.ч. в семейном анамнезе) повышен риск развития панкреатита в случае применения комбинированных гормональных контрацептивов.

При возникновении фармакологически неконтролируемой артериальной гипертензии во время использования комбинированных гормональных контрацептивов препарат следует отменить. Использование ТТС можно возобновить после нормализации АД. Сообщалось, что при пероральном приеме комбинированных гормональных контрацептивов могут возникать или обостряться перечисленные ниже заболевания, однако убедительных доказательств их связи с использованием комбинированных пероральных контрацептивов нет: желтуха и/или кожный зуд, связанные с холестазом; холелитиаз, порфирия, системный эритематоз, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), гестационный герпес, связанная с отосклерозом потеря слуха.

Гормональные контрацептивы могут влиять на некоторые показатели эндокринного статуса, маркеры функции печени и показатели свертывания крови: гиперпротромбинемия, повышение концентрации факторов свертывания VII, VIII, IX и X, снижение концентрации антитромбина III, гипопротеин S, усиление вызванной норадреналином агрегации тромбоцитов; повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, что вызывает повышение концентрации общего тиреоидного гормона, который измеряют по концентрации йода, связанного с белком, содержанию Т4 (определяют с помощью хроматографии или радиоиммунного анализа), снижение связывания свободного Т3 ионообменной смолой (о чем свидетельствует повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, концентрация свободного Т4 не изменяется), повышение концентрации в сыворотке крови др. связывающих белков, в т.ч. глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентраций общих циркулирующих эндогенных половых гормонов. Вместе с тем, концентрации свободных или биологически активных половых гормонов снижаются или остаются неизменными.

У женщин, использующих ТТС, могут незначительно повышаться концентрации холестерина ЛПВП, общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов, тогда как соотношение холестерина ЛПНП/ЛПВП может оставаться неизменным. Гормональные контрацептивы могут вызывать снижение концентраций сывороточных фолатов, что может быть клинически значимо в случае наступления беременности вскоре после отмены ТТС. Рекомендуется принимать фолиевую кислоту во время и после окончания гормональной контрацепции.

Комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на резистентность периферических тканей к инсулину и на толерантность к глюкозе, однако нет доказательств необходимости изменять режим терапии сахарного диабета во время использования комбинированных гормональных контрацептивов. Необходимо контролировать состояние пациентов, страдающих сахарным диабетом, особенно на ранней стадии использования ТТС.

Сообщалось об обострении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Женщины, у которых наблюдалась гиперпигментация кожи лица во время беременности, должны избегать воздействия солнечного или искусственного УФ-излучения во время ношения ТТС. В редких случаях гиперпигментация бывает не полностью обратимой.

Женщин следует проинформировать о том, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и др. заболеваний, передаваемых половым путем.

В случае приема на фоне ТТС ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени (производные гидантоина, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон) и антибиотики (за исключением тетрациклинов), необходимо временно использовать барьерный метод в дополнение к применению ТТС во время всего курса лечения вышеперечисленными ЛС, а также в течение 28 дней после отмены индукторов микросомальных ферментов и в течение 7 дней после прекращения приема антибиотиков или выбрать иной метод контрацепции. Если период приема сопутствующих ЛС превышает 3-недельный цикл использования ТТС, то новый контрацептивный цикл необходимо начинать сразу после окончания предыдущего, т.е. без обычного периода, свободного от применения ТТС. При длительной терапии ЛС, индуцирующими печеночные ферменты, необходимо выбрать др. метод контрацепции.

При одновременном назначении ЛС, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 (в т.ч. CYP 3A4, CYP 2C19), особенно имеющих узкий терапевтический индекс (например, циклоспорин), следует внимательно изучить рекомендации по применению препаратов, для того чтобы исключить вероятность возникновения клинически значимого взаимодействия.

При использовании любых комбинированных гормональных контрацептивов может нарушаться менструальный цикл (мажущие выделения или межменструальные кровотечения), особенно в первые месяцы применения этих средств. Продолжительность периода адаптации - около трех циклов. Если во время использования ТТС в соответствии с рекомендациями наблюдается персистенция межменструальных кровотечений или такое кровотечение возникает после предшествующих регулярных циклов, то следует учитывать иные причины, помимо применения ТТС (в т.ч. негормональные) и, при необходимости, провести адекватное диагностическое обследование для исключения органического заболевания или беременности.

У некоторых женщин в период, свободный от применения ТТС менструация может не возникать. Если женщина нарушала указания по применению в период, предшествовавший первой несостоявшейся менструации, или если у нее не было двух менструаций после перерывов использования ТТС, то необходимо исключить беременность, прежде чем продолжить применение ТТС.

Отмена гормональных контрацептивов иногда может провоцировать возникновение аменореи или олигоменореи, особенно при их наличии до начала гормональной контрацепции.

Если использование ТТС вызывает раздражение кожи, то можно приклеить новую ТТС на другой участок кожи и носить его до следующего дня замены.

При массе тела 90 кг или более эффективность контрацепции может быть снижена.

При возникновении симптомов нарушения функции печени применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить вплоть до их нормализации.

В случае рецидива связанного с холестазом зуда, который имел место во время предшествующей беременности или предшествующего использования половых гормонов, комбинированные гормональные контрацептивы необходимо отменить.

Безопасность и эффективность ТТС установлены только для женщин от 18 до 45 лет.

Недопустимо применение на область молочных желез, а также на гиперемированные, раздраженные или поврежденные участки кожи.

Производные гидантоина, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин, а также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, модафинил и фенилбутазон, индуцируя печеночные ферменты, могут вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции (наступления нежелательной беременности). Максимальная индукция ферментов обычно достигается не ранее чем через 2-3 нед, и может сохраняться не менее 4 нед после отмены соответствующего препарата.

Прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный одновременно с использованием ТТС может приводить к потере контрацептивного эффекта (межменструальные кровотечения и возникновение нежелательной беременности), что связано с индукцией ферментов метаболизирующих половые гормоны. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение 2 нед после отмены растительного препарата, содержащего зверобой продырявленный.

Снижение контрацептивного эффекта могут вызывать антибиотики (в т.ч. ампициллин и тетрациклины). Однако, фармакокинетические исследования показали, что пероральный прием тетрациклина за 3 дня до и на протяжении 7 дней во время использования ТТС, не оказывает значимого влияния на фармакокинетику норэлгестромина или этинилэстрадиола.

Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счёт повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту. Индекс Перля - 0.90.

Частота наступления беременности не зависит от таких факторов как возраст, расовая принадлежность и увеличивается у женщин с массой тела более 90 кг.

Концентрации норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигают стационарных значений через 48 ч после аппликации ТТС и составляют 0.8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно.

При длительном использовании ТТС Css и AUC несколько увеличиваются. При различных температурных режимах и физической нагрузке отсутствуют значимые изменения Css и AUC норэлгестромина, a AUC этинилэстрадиола несколько увеличивается при физической нагрузке, тогда как Css остается неизменной.

Целевые значения Css норэлгестромина и этинилэстрадиола поддерживаются на протяжении 10 дней ношения ТТС.

Связь с белками норэлгестромина и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) - более 97 % (норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел связывается преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны). Этинилэстрадиол в высокой степени связывается с сывороточным альбумином.

Норэлгестромин метаболизируется в печени, с образованием норгестрела и др. гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до гидроксилированных соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Прогестогены и эстрогены ингибируют многие ферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. CYP 3A4, CYP 2C19) в микросомах печени человека.

T1/2 норэлгестромина и этинилэстрадиола - 28 и 17 ч соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола выводятся с мочой и калом. Значения Css и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела или площади поверхности тела.